Eficacia y Seguridad de Propranolol y Valproato de Sodio en la Profilaxis de la Migraña en Niños y Adolescentes

Eficacia y Seguridad de Propranolol y Valproato de Sodio en la Profilaxis de la Migraña en Niños y Adolescentes

 ARTICULO ORIGINAL: A Randomized Trial of Propranolol versus Sodium Valproate for the Prophylaxis of Migraine in Pediatric Patients

AUTOR : Bidabadi E, Mashouf M

REVISTA:  Pediatric Drugs 12(4):269-275, 2010

Introducción

La frecuencia estimada de migraña en los niños es del 1.4% al 5%, mientras que, en los adolescentes, es del 5.5% al 10.6%; las variaciones dependen especialmente de los criterios diagnósticos aplicados. En los varones, la migraña tiende a comenzar antes que en las niñas (a los 7.2 años en comparación con 10.9 años, en promedio).

La migraña compromete significativamente el rendimiento escolar; la estrategia de tratamiento debe ser integral e incluir cambios en el estilo de vida, medicación para los episodios agudos, entrenamiento de relajación y fármacos de profilaxis. Estos últimos están indicados en los pacientes con más de 3 episodios de migraña por mes. La profilaxis también es útil en los pacientes con episodios recurrentes que ocasionan compromiso sustancial a pesar de ser de corta duración y en aquellos con formas infrecuentes, por ejemplo, en la migraña basilar y en la migraña hemipléjica. También está indicada en los pacientes que no toleran los analgésicos o los utilizan en exceso, o cuando existen contraindicaciones para el tratamiento con estos fármacos.

El propranolol se utiliza en la prevención de la migraña desde 1966, año en el que se descubrió accidentalmente que el betabloqueante reducía la frecuencia de migraña en los pacientes con angina de pecho. A partir de ese momento, el propranolol ha sido estudiado en múltiples investigaciones que confirmaron su utilidad y eficacia en la prevención de la migraña. En los trabajos en conjunto, el propranolol en dosis de 80 a 240 mg por día redujo los puntajes del Headache Unit Index y del Relief Medication Unit Index en comparación con el placebo o con los valores basales.

Sin embargo, añaden los autores, sólo unos pocos ensayos evaluaron niños. En una investigación en pacientes de 7 a 16 años, la administración de 60 mg a 120 mg diarios de propranolol se asoció con mejoría de la migraña respecto del placebo. A pesar de ello, es difícil establecer conclusiones definitivas por el elevado índice de pacientes que no pudieron ser evaluados y por el parámetro de medición empleado. De hecho, otro trabajo en 39 niños no reveló diferencias entre el propranolol y el placebo en términos de la frecuencia, de la gravedad o de la duración promedio de los episodios de migraña.

Desde 1970 se han evaluado los fármacos antiepilépticos en la profilaxis de la migraña; la carbamazepina fue la primera droga estudiada en estos pacientes, y un trabajo de 1988 sugirió la eficacia del valproato de sodio. Aunque se efectuaron múltiples estudios comparativos, la mayoría de ellos abarcó sujetos adultos.

El objetivo de la presente investigación fue comparar la eficacia del propranolol y del valproato de sodio (los mejores fármacos en términos del cociente entre el riesgo y el beneficio) en niños y adolescentes con migraña.

Métodos

El estudio tuvo un diseño aleatorizado, controlado y a doble ciego en niños con migraña sin aura, asistidos en la Clinic of Child Neurology del 17th Shahrivar Children's Hospital, en Rasht, Irán, entre 2004 y 2005.

Se incluyeron sujetos de 5 a 15 años que reunían los criterios diagnósticos de migraña pediátrica sin aura propuestos por la International Headache Society (IHS). Los pacientes completaron un cuestionario detallado que permitió conocer las características de la salud en general y de las migrañas. Antes de comenzar la profilaxis, se registraron la frecuencia, la gravedad y la duración de los episodios; los pacientes fueron sometidos a examen físico y neurológico y se efectuaron estudios de laboratorio y de imágenes.

Se excluyeron los niños con cefaleas crónicas diarias, con más de un tipo de cefalea, con aumento del dolor en relación con la maniobra de Valsalva y con otras patologías neurológicas o psiquiátricas, entre otros criterios de exclusión. Los pacientes que recibían algún tipo de medicación de profilaxis la interrumpieron al menos 3 meses antes del estudio.

Un total de 32 sujetos fueron asignados a propranolol (grupo A) y 31 a valproato de sodio (grupo B). Inicialmente se administraron 3 mg/kg/día o 30 mg/kg/día, respectivamente, ambos divididos en dos dosis. La dosis del propranolol se ajustó a 2 mg/kg/día, mientras que el valproato de sodio se redujo a 15 mg/kg/día después del primer control, un mes más tarde.

Durante el tratamiento, se registraron la frecuencia, la gravedad y la duración de los episodios de migraña; la gravedad se valoró con una escala de 1 a 3 puntos (donde 1 significa que no hay consecuencias sobre las actividades cotidianas y 3, que hay incapacidad para realizar las tareas habituales). La eficacia de los fármacos se consideró excelente cuando la frecuencia mensual de la migraña se redujo en más de un 70%; buena, con una reducción del 50% al 70%; regular, cuando la frecuencia disminuyó entre un 20% y un 50%; y escasa, cuando la mejoría fue inferior al 20%.

El tratamiento con ambos fármacos se interrumpió cuando se corroboró alguno de los siguientes parámetros: la eficacia (menos de 3 episodios por mes durante 4 a 6 meses; éste fue el parámetro principal de análisis); respuesta incompleta o insatisfactoria persistente durante 3 meses (más de 4 cefaleas por mes); efectos adversos intolerables o falta de adhesión. Los pacientes fueron controlados mensualmente.

Las comparaciones entre los grupos se realizaron con las pruebas de la t, Z o de χ2.

Resultados

La edad promedio de los participantes del grupo A y del grupo B fue de 9.79 y 9.93 años, respectivamente; el 37% y el 30%, en igual orden, fue de sexo femenino. Treinta pacientes del grupo A y 30 del grupo B completaron la investigación. La gravedad y la duración de la migraña fueron semejantes al inicio del estudio en todos los participantes.

La frecuencia basal de la migraña se redujo en más de un 50% en el 83% de los pacientes del grupo A y en el 63% del grupo B (la diferencia no fue estadísticamente significativa). La frecuencia promedio por mes disminuyó de 13.86 a 4.23 episodios en el grupo A y de 13.23 a 5.83 eventos en el grupo B; los dos tipos de tratamiento fueron eficaces para reducir la frecuencia de la migraña; sin embargo, se comprobó una diferencia significativa en la frecuencia promedio de las migrañas por mes (p < 0.01) a favor del propranolol. No se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en la disminución de la duración de la migraña.

La duración promedio semanal de la cefalea disminuyó de 9.9 horas a 3.2 horas en el grupo A y de 9.1 horas a 3.7 horas en el grupo B, sin diferencias entre los grupos, pero con mejoría considerable en todos los pacientes (p < 0.002). Se constató una reducción de la gravedad de al menos un nivel en el 64% y 56% de los pacientes de los grupos A y B, respectivamente. En el 14% y 10%, en igual orden, la migraña remitió por completo.

Siete pacientes tratados con valproato de sodio refirieron dolor abdominal y un sujeto asignado al propranolol presentó vértigo transitorio. Ningún paciente abandonó el protocolo en forma prematura por efectos adversos. La frecuencia de efectos adversos fue similar en los dos grupos.

Discusión

El propranolol es un antagonista no selectivo de los receptores beta1 y beta2 adrenérgicos. La estimulación de los receptores beta2 adrenérgicos se asocia con relajación del músculo liso y vasodilatación; el bloqueo de los receptores beta2 libera la actividad de los receptores alfa sobre el músculo liso; el resultado final es el aumento del tono vascular, la inhibición de la dilatación de las arterias extracraneales y la menor liberación de sustancias vasoactivas que inducen vasodilatación. Estos cambios evitan la migraña. Diversos estudios en adultos con migraña revelaron que en entre el 60% y el 80% de los casos, el propranolol reduce en más de un 50% la frecuencia de los episodios.

Los mecanismos por los cuales el valproato de sodio evita la migraña no se conocen con precisión; sin embargo, se considera que participan múltiples factores, entre ellos, la mayor transmisión mediada por el ácido gamma aminobutírico (GABA). El valproato de sodio aumenta los niveles del GABA mediante la activación de la descarboxilasa del ácido glutámico y la inhibición de la enzima que participa en su degradación -GABA aminotransferasa-. Además, el fármaco podría actuar sobre los receptores del GABA en el núcleo dorsal del rafe, un efecto que parece modular la actividad excesiva de la serotonina en las raíces nerviosas de los vasos craneales. Otros posibles mecanismos involucrados incluyen efectos directos sobre las membranas de las neuronas, menor neurotransmisión excitatoria, reducción de los niveles de aspartato y de la actividad del receptor del NMDA, cambios en la dopamina y supresión de la inflamación neurogénica.

En diversos estudios publicados después de 1988, el valproato de sodio se asoció con una reducción de más del 50% en la frecuencia de los episodios de migraña, en entre el 48% y el 78% de los casos. Aunque numerosos estudios confirmaron la eficacia del fármaco en los adultos con migraña, sólo unos pocos trabajos evaluaron su utilidad en niños. Los resultados del presente trabajo indican que, en los niños con migraña sin aura, el propranolol y el valproato de sodio son bien tolerados y eficaces para la profilaxis.

Se considera que la profilaxis debe ser sostenida para que el beneficio persista; sin embargo, la adhesión al tratamiento prolongado es complicada, especialmente cuando éste se asocia con efectos adversos. Aunque el propranolol y el valproato de sodio produjeron efectos adversos, ninguno de ellos fue grave y ninguno motivó el cese prematuro del protocolo de la presente investigación.

Cabe mencionar que el valproato de sodio se asocia con diversas malformaciones congénitas, de manera tal que se debe tener precaución especial en las adolescentes que reciben este medicamento. La elección de un fármaco determinado debe contemplar, entre otros factores, las comorbilidades como la epilepsia, los trastornos del estado de ánimo, las enfermedades cardíacas y el asma.

Conclusiones

Este estudio prospectivo confirmó la eficacia y la seguridad del valproato de sodio y del propranolol en la prevención de la migraña sin aura en los niños y adolescentes. Ambos fármacos fueron igualmente eficaces; sin embargo, la frecuencia mensual promedio de migraña fue menor con el propranolol respecto del valproato de sodio. Los hallazgos deberán ser evaluados en estudios futuros prospectivos controlados con placebo, concluyen los expertos.