El ciclo de división celular o "mitosis" es el proceso por el que las células se multiplican produciendo nuevas células hijas. Para ello, las células tienen que duplicar su genoma y separarlo equitativamente entre las células nuevas que se forman. En los últimos años, se ha analizado profundamente la base molecular de este proceso con la esperanza de encontrar nuevas dianas para frenar el crecimiento de las células tumorales. Este análisis se ha centrado sobre todo en entender cómo las células tumorales "entran" en el ciclo celular; es decir, cómo empiezan a dividirse con la esperanza de poder frenar la división.
Un nuevo estudio dirigido por el Dr. Marcos Malumbres revela ahora que quizás las terapias deberían enfocarse a prevenir cómo las células "salen" del ciclo celular, lo que se conoce como salida de mitosis. El estudio, que ha constituido la tesis doctoral de Eusebio Manchado en el CNIO, muestra que las células tumorales son mucho más sensibles a morir cuando están dentro de mitosis, un estadio caracterizado por una organización celular muy inestable. Así, el trabajo que se publica muestra que las células tumorales mueren irremediablemente cuando se les impide salir de mitosis, mientras que pueden permanecer viables cuando se les ataca con otras estrategias. En el estudio, se han empleado ratones modificados genéticamente en los que se ha eliminado Cdc20, una molécula necesaria para la salida de mitosis. La eliminación de esta molécula en células tumorales previene su salida de mitosis y todas las células mueren en 1-2 días. Sin embargo, el tratamiento con otras sustancias químicas como taxol, que actualmente se emplean en los hospitales para tratar diversos tumores, sólo produce unos resultados parciales y gran parte de las células se escapan al tratamiento y no mueren. Los estudios en tumores inducidos en ratones indican que mientras taxol u otras sustancias químicas usadas en quimioterapia sólo producen una parada parcial del tumor, la eliminación de Cdc20 provoca una regresión tumoral completa en 2 semanas.
Los requerimientos moleculares de la salida de mitosis se habían estudiado en detalle en células de levaduras y otros organismos pero son relativamente desconocidos en mamíferos. En el estudio, en el que han colaborado otros investigadores del CNIO además de los Drs. Irene García y Sergio Moreno del Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (Salamanca) y miembros del laboratorio de Hiroyuki Yamano (University College of London), se analiza además qué otras moléculas participan en la salida de mitosis en células de ratón y humanas. De este análisis, se concluye además que nueva quinasa, denominada Mastl, impide la salida de mitosis y su inhibición puede tener implicaciones terapéuticas que quedan por analizar en detalle.
El trabajo, que ha merecido la portada del número de diciembre de Cancer Cell, demuestra por tanto la eficacia de la inhibición de la salida de mitosis para frenar el crecimiento tumoral, y quizás más importantemente, para matar a las células tumorales. La aplicación clínica de estos hallazgos no es inmediata ya que es necesario ahora buscar compuestos químicos que tengan este efecto y puedan usarse en clínica humana. Sin embargo, el trabajo sienta las bases moleculares para trabajar ahora en esta dirección con la esperanza de elaborar una estrategia terapéutica con mayor eficiencia que las diseñadas hasta el momento.
Este trabajo ha sido financiado por la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), Association for International Cancer Research (AICR), Fundación Ramón Areces, Comunidad de Madrid, el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Unión Europea (Proyecto MitoSys 7FP).
Manchado, E., Guillamot, M., de Cárcer, G., Eguren, M., Trickey, M., García-Higuera, I., Moreno, S., Yamano, H., Cañamero, M. and Malumbres, M. (2010) Targeting mitotic exit leads to tumor regression in vivo: modulation by Cdk1, Mastl and the PP2A/B55a,d phosphatase. Cancer Cell 18, doi:10.1016/j.ccr.2010.10.028 |
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