Roflumilast, en la línea de salida

Publicado el 12 febrero 2011 por Carlos

Recientemente se ha comercializado en España roflumilast (Daxas, Nycomed) fármaco que, nos consta, ha generado cierta expectación y que, según figura en la ficha técnica, está indicado, exactamente, en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (VEMS post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador. Roflumilast fue rechazado en su día por la Food and Drug Administration. Para aquellos interesados en el tema, hemos localizado la presentaciónque hizo Forest en defensa del producto, la respuesta del agente regulador norteamericano a sus argumentos y un resumen del acta de la reunión, con los resultados de las votaciones y las objeciones que, de momento, se han puesto a este fármaco. A nuestro juicio, estos documentos constituyen una impagable lección de cómo se investiga, desarrolla, posiciona y evalúa un medicamento en los países occidentales. Y hacemos dos consideraciones: por un lado, huelga decir que esta documentación es de acceso libre en Internet (esto no es Wikileaks) lo que constituye un ejercicio de transparencia del que podríamos tomar nota en el resto del Universo. Y por otro, resulta chocante ladisparidad de criterios entre los norteamericanos y los europeos, como muy oportunamente denunció Vicente Baos, entre otros, en su blog.

En este post, hemos reunido una documentación básica sobre roflumilast que ponemos a tu disposición. A la espera de las megaevaluaciones de los minicomités patrios (¿para cuándo un National Prescribing Centre en España, señores políticos presentes y venideros?) pensamos que constituye el kit de emergencias de lo que cualquier profesional sanitario bien informado debe manejar antes de posicionarse -y no digamos, prescribir- este fármaco.

Evidencias: roflumilast es un inhibidor de la PDE4, principal enzima metabolizante del AMPc y, por tanto, un agente antiinflamatorio no esteroideo que se administra por víaoral. Su expediente científico se basa en dos estudios pivotales denominados M2-124 y M2-125 publicados en The Lancet (Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials) a los que esta revista dedicó un comentario y dos estudios complementarios, M-127 y M-128 publicados también conjuntamente, bajo el título Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials.

Los cuatro estudios anteriores, conocidos con nombres de reminiscencias mitológicas (Aura, Hermes, Eos y Helios) fueron diseccionados por el NPCi en una entrada tituladaRoflumilast in COPD, aunque la evaluaciones más extensas que hemos encontrado son el CHMP asessement report de la Agencia Europea de Medicamentos y la titulada Roflumilast (DAXAS) ® in the management of severe chronic obstructive pulmonary disease, elaborado por el NHS Regional Drug & Therapeutics Centre.

Seguridad: en los estudios referenciados se registraron efectos adversos graves en el19% de los pacientes tratados con roflumilast y el 22% de los tratados con placebo. La interrupción del tratamiento, por cuestiones de seguridad, afectó al 14% de los asignados al fármaco activo y el 11% de los asignados a placebo. La ficha técnica cita como reacciones adversas frecuentes la pérdida de peso y de apetito, insomnio, cefalea y alteraciones gastrointestinales. De todas ellas, la FDA hizo mucho hincapié en las de tipo psiquiátrico(conducta suicida) aunque más preocupante parece la pérdida de peso en pacientes, no lo olvidemos, que suelen estar depauperados. Por ello, se recomienda pesar a los pacientes de bajo peso tratados con roflumilast, cada vez que acudan a la consulta. Así mismo, el fármaco está contraindicado en insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C según la escala Child-Pugh).

Eficacia: de la lectura de la documentación que hemos seleccionado, sorprende lacoincidencia en el análisis de varias cuestiones clave. En primer lugar, roflumilast cuenta con un robusto expediente científico (>5.000 pacientes) con ensayos clínicos en fase 3 de buena calidad metodológica. En ellos, ha mostrado una eficacia tan consistente comomodesta (≈50 ml en términos de función pulmonar, reducción de medicación de rescate -corticoides y antibióticos- e ingresos hospitalarios) cuyo impacto ha sido cuestionado por la FDA y otros evaluadores que han rechazado el producto. Otra crítica importante que se le ha hecho a este fármaco proviene de que no sabemos si roflumilast proporciona beneficios cuando se usa en vez de o añadido a los corticoides inhalados, ya que muchos pacientes que participaron en los estudios, que estaban siendo tratados con éstos, interrumpieron el tratamiento, lo que hace difícil extrapolar los resultados de estos ensayos al mundo real.

Comentario: como hemos visto, roflumilast tiene un perfil de seguridad poco favorable, aunque la mayoría de las reacciones adversas son leves y pasajeras. Por otra parte, su eficacia clínica ha sido calificada de modesta y adolece de importantes interrogantes. Así, los estudios clave no permitieron el uso concomitante de corticoides inhalados -a pesar de que la mayoría de los pacientes eran candidatos a este tratamiento- su eficacia es similarcuando se añade a un broncodilatador de larga duración versus placebo y no se ha comparado al tratamiento combinado de BALD + antimuscarínico.

Con lo visto hasta ahora, concluimos que estamos ante un fármaco con un novedosomecanismo de acción, aunque similar al de teofilina, en el que la administración por víaoral es una baza a su favor para los pacientes a los que va dirigido: el subgrupo de pacientes con EPOC avanzada, asociada a bronquitis crónica y con frecuentes exacerbaciones. Qué duda cabe que en este tipo de pacientes, graves, roflumilast abre nuevas posibilidades terapéuticas, motivo por el cual, la única evaluación que conocemos en español, no disponible en Internet a la hora de redactar este post y elaborada por Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Canarias, lo califica de modesta mejora terapéutica. No obstante, a la espera de nuevos datos de seguridad y que nuestras  guíasde refencia se pronuncien, recomendamos a aquéllos que lo utilicen seguir con rigor las condiciones de uso recogidas en la documentación oficial del producto. Por nuestra parte, le damos la bienvenida al tratamiento de una cruel enfermedad en la que, sin duda alguna, no se ha descubierto nada más eficaz que apagar definitivamente el cigarro.