Resumen
La regeneración y la
reparación ósea son cruciales para la deambulación y la calidad de vida.
Factores como la mala salud general, las comorbilidades médicas graves,
la inflamación crónica y el envejecimiento pueden provocar un retraso
en la curación y la falta de unión de las fracturas, así como defectos
óseos persistentes. Las estrategias de bioingeniería para curar los
huesos a menudo implican el injerto de concentrado de aspirado de médula
ósea autólogo (BMAC) o células madre mesenquimales (MSC) con
estructuras biocompatibles. Si bien el BMAC parece prometedor, existe
variabilidad en su eficacia debido a discrepancias en la concentración y
la solidez de las MSC y en la composición de las células inmunitarias.
Comprender los mecanismos por los que los macrófagos y los linfocitos
(los principales componentes celulares del BMAC) interactúan con las MSC
podría sugerir nuevas estrategias para mejorar la curación ósea. Los
macrófagos se polarizan en fenotipos proinflamatorios (M1) o
antiinflamatorios (M2) e influyen en el metabolismo celular y la
regeneración tisular a través de la secreción de citocinas y otros
factores. Las células T, especialmente las células T1 auxiliares (Th1) y
Th17, promueven la inflamación y la osteoclastogénesis, mientras que
las células T Th2 y reguladoras (Treg) tienen efectos antiinflamatorios
pro-reconstructivos, lo que favorece la osteogénesis. La comunicación
cruzada entre macrófagos, células T y células madre mesenquimales afecta
el microambiente óseo y regula la respuesta inmunitaria local. La
manipulación de la proporción y las interacciones de estas células
presenta una oportunidad de alterar la capacidad regenerativa local del
hueso, lo que potencialmente podría mejorar los resultados clínicos.
Introducción
La curación ósea
comprometida a menudo afecta la función del paciente, su potencial de
deambulación y su calidad de vida. Los factores que podrían conducir a
resultados clínicos indeseables incluyen: mala salud general;
comorbilidades médicas graves como diabetes y enfermedad renal crónica;
obesidad; medicamentos; y envejecimiento.1,2 La inflamación crónica está
presente en muchos de estos escenarios,3 y está asociada con varias
afecciones observadas comúnmente, incluyendo osteonecrosis inducida por
corticosteroides, pseudoartrosis de fracturas,4-6 y defectos óseos
persistentes.
Recientemente, se han
desarrollado estrategias de bioingeniería para aumentar la regeneración y
reparación ósea. Un enfoque incluye el injerto de células reparadoras y
un andamiaje biocompatible. La fuente más común de componentes
celulares es el concentrado de aspirado de médula ósea autólogo (BMAC),
que cumple con el principio de «manipulación mínima» exigido por la
Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA).7 Otra
estrategia es el uso de terapia con células madre, que está permitida
por los organismos reguladores en algunos países a pesar de que estas
células se someten a más que una «manipulación mínima».
El BMAC es una fuente de
células autóloga, segura y confiable que ha demostrado tener una base
sólida con una base biológica suficiente para la regeneración ósea.
Algunas aplicaciones del BMAC incluyen la mejora de la curación de
lesiones osteonecróticas durante la descompresión del núcleo8,9 y la
curación de fracturas de huesos largos en estudios preclínicos con
animales, así como en ensayos clínicos.10
Sin embargo, los resultados
del uso de BMAC no son uniformemente positivos. En un estudio de Cuomo
et al.,11 ni el aspirado de médula ósea (BMA) ni el BMA enriquecido con
células madre mesenquimales (MSC) mezclado con matriz ósea
desmineralizada dieron como resultado una curación confiable de un
defecto óseo de tamaño crítico de 6 mm en el fémur de rata. Los autores
sugirieron que la cantidad de MSC, la presencia de una señal
osteoinductiva mejorada (p. ej., proteína morfogénica ósea 2 (BMP-2)) o
la variabilidad del portador se encuentran entre los muchos factores que
contribuyen a la deficiencia de formación ósea en este modelo.
El injerto clínico de
células progenitoras para la pseudoartrosis de fracturas es seguro y
eficaz. En un estudio, el resultado radiológico evaluado mediante
tomografías computarizadas preoperatorias y a los cuatro meses del
posoperatorio, para el tratamiento de pseudoartrosis, dependía del
porcentaje de células progenitoras presentes.12 El BMAC contiene una
concentración media de MSC de 0,001% detectada por citometría de flujo;
por lo tanto, la calidad del BMAC es un factor importante al considerar
la terapia basada en células.13 Además, un metaanálisis reciente del uso
de BMAC para el tratamiento de pseudoartrosis de fracturas de tamaño
pequeño no crítico informó una tasa de curación de solo el 71% al 77%.
Aunque hay informes de que las MSC por sí solas pueden promover la
formación ósea,14,15 la unión ósea se logró en solo el 4% al 59% de los
casos utilizando MSC solas sin células inmunes.16 Estas tasas de
curación en defectos pequeños sugieren que se anticipan resultados
sustancialmente peores para defectos óseos de tamaño crítico más
grandes. Estos resultados también resaltan la importancia de las células
inmunes como fuente de señales paracrinas osteoinductivas. No solo
intervienen las células inmunitarias, sino que la presencia de vías
endocrinas/metabólicas y factores ambientales también influyen en el
proceso de formación ósea.
Los informes clínicos y
preclínicos actuales abogan en conjunto por más oportunidades para la
optimización de BMAC como terapia celular. La estrategia podría abarcar
la focalización específica de las deficiencias de BMAC, incluido el bajo
número de células progenitoras, la composición subóptima de células
inmunitarias o la variabilidad del biomaterial de administración. El
propósito de esta revisión fue resumir las funciones de los principales
componentes de las células inmunitarias, incluidos los macrófagos y los
linfocitos (células T) en BMAC, en términos de sus efectos sobre la
osteogénesis, e identificar la brecha de conocimiento y las
oportunidades potenciales para mejorar la osteogénesis mediante un
enfoque citoterapéutico de manipulación mínima.
Conclusión
En el contexto de la
osteogénesis, se ha demostrado que el cocultivo de MSC con macrófagos
mejora la formación ósea.50,57,133 Esto puede atribuirse al potencial de
las EV M2 para promover la osteogénesis asociada a MSC y la capacidad
de las MSC para diferenciarse de un fenotipo M1 a M2. Los niveles
elevados de citocinas inflamatorias, incluidas las citocinas M1 como
IFN-γ y TNF-α, se asocian no solo con una deficiencia en la formación de
hueso nuevo sino también con la promoción de la formación de
osteoclastos, mejorando así la resorción ósea.27 El cocultivo de MSC con
células T disminuye los niveles de TNF-α e IFN-γ en el medio de
cocultivo, lo que sugiere un efecto antiinflamatorio de las MSC,88 que
podría influir en la formación ósea. Además, las células T CD4+
activadas producen factores solubles que contribuyen a la diferenciación
osteoblástica de las MSC humanas.84 En los macrófagos y las células T,
Th1 y Th17 promueven el fenotipo proinflamatorio M1,21 mientras que las
células Th2 y Treg promueven el fenotipo antiinflamatorio M2.114,115
Además, los macrófagos M1 inducen la proliferación de células Th1 y
Th17, mientras que M2 induce la proliferación de células Th2 y Treg.
Estos hallazgos sugieren el potencial para promover la formación ósea
mediante el cocultivo de MSC, macrófagos y células T juntos, lo que
resalta la importancia de comprender los roles de estas células. Estos
hallazgos tienen implicaciones importantes para futuras terapias para la
inmunomodulación del hueso para mejorar la curación de fracturas y
reparar defectos óseos.
