La prestigiosa revista Blood publica en su último numero un artículo del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO, que dirige Marcos Malumbres, en el que se da cuenta de la batalla que libran los microRNAs -pequeños fragmentos de RNA- por modular y controlar la actividad de determinados oncogenes y evitar así que las células se conviertan en cancerosas.
"Nuestra investigación", explica Marcos Malumbres, "sugiere que los microARNs actúan como una barrera que protege a las células de la fuerte expresión de oncogenes (véase la figura adjunta). En presencia de niveles normales de microRNAs, la expresión de los oncogenes como MYC está bien controlada. Sin embargo, en las células tumorales la amplificación o translocación del oncogén MYC eleva los niveles de esta proteína, que podrían ser controlados si los microRNAs estuviesen presentes. Pero las células tumorales sufren eventos oncogénicos adicionales, como la eliminación o metilación de microRNAs, que inactivan la barrera contra el oncogén MYC".
La importancia de este descubrimiento viene determinado por el hecho de que ciertas empresas farmacéuticas están investigando actualmente la manera de inyectar, ya sea utilizando nanopartículas o partículas lipídicas, la manera de inyectar en este tipo de células tumorales, los microRNAs ausentes y, de este modo, reconstruir la barrera de MicroRNAs contra oncogenes como el MYC.
LA BATALLA CELULAR
Una de las características de las células tumorales es la expresión de moléculas específicas, conocidas como oncogenes, que impulsan la transformación maligna. Uno de estos oncogenes, el MYC, se encuentra frecuentemente alterado en varios tumores humanos, en algunos casos como resultado de translocaciones cromosómicas. La desregulación de MYC conduce a cambios dramáticos en los niveles de muchas proteínas implicadas en la proliferación celular, diferenciación, etc. Sin embargo, a pesar de su fuerte actividad oncogénica, MYC no es una buena diana terapéutica ya que carece de actividad enzimática que pueda ser inhibida con medicamentos.
"Cerca de la mitad de los genes en el genoma humano", comenta el jefe del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO, "están regulados por unas pequeñas moléculas conocidas como microRNAs. Estos pequeños RNAs son capaces de reducir los niveles de muchas proteínas en la célula y, a través de esta función, controlan diversos procesos celulares. El trabajo previo de nuestro grupo de investigación demostró que un microRNA específico, llamado miR-203, es capaz de controlar los niveles de ABL1, una quinasa oncogénica que participa en la progresión de la leucemia mieloide crónica (Bueno et al.Cancer Cell, 2008). Ahora el artículo que se publica en la revista Blood demuestra que el oncogén MYC está también regulado, no sólo por uno, sino por varios microRNAs diferentes en linfomas".
La investigadora posdoctoral María José Bueno primero identificó un grupo de 41 microRNAs frecuentemente eliminados en linfomas inducidos en modelos animales. Tras investigar los oncogenes principales regulados por estos microRNAs, el equipo identificó al oncogén MYC como una de las moléculas regulada por un mayor número de estos microRNAs. De hecho, más de la cuarta parte de los microRNAs inactivados en esos linfomas son capaces de controlar la expresión de MYC. Ya que MYC es un oncogén crítico en estas neoplasias, estos resultados indican que la eliminación de estos microRNAs es un prerrequisito para que las células tumorales consigan niveles de MYC muy altos. De hecho, la re-expresión de algunos de estos microRNAs es capaz de reducir los niveles de MYC y de prevenir la proliferación de las células tumorales, lo que sugiere que la reactivación de estos microRNAs en tumores puede tener beneficios terapéuticos. Este trabajo, una colaboración con los grupos de Bioinformática y de Linfomas del CNIO, y con el laboratorio de José Fernández-Piqueras (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa-CSIC-Universidad Autónoma de Madrid), también demuestra que una alteración similar ocurre en los linfomas de Burkitt, un tipo de tumor humano caracterizado por translocaciones cromosomales específicas que elevan los niveles de expresión de MYC.
"Este artículo", concluye Marcos Malumbres, "no sólo muestra la importancia de los microRNAs en la modulación de la actividad de los oncogenes, sino que también ofrece nuevas oportunidades para reducir el nivel de estos oncogenes en tumores malignos hematopoyéticos mediante la re-expresión de algunos de los microRNAs. En particular, el trabajo del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO proporciona una batería de microRNAs cuya re-expresión puede tener efectos terapéuticos en neoplasias hematopoyéticas". 
Combinatorial effects of microRNAs to suppress the Myc oncogenic pathway. María J. Bueno, Marta Gómez de Cedrón, Gonzalo Gómez-López, Ignacio Pérez de Castro, Lorena Di Lisio, Santiago Montes, Nerea Martínez, Manuel Guerrero, Ruth Sánchez-Martínez, Javier Santos, David G. Pisano, Miguel Ángel Piris, José Fernández-Piqueras, and Marcos Malumbres. Blood, doi: 10.1182/blood-2010-10-315432http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2011/04/08/blood-2010-10-315432.abstract |
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