lunes, 10 de febrero de 2025

Gráfico de un cuarto de siglo de productos comerciales para la regeneración del cartílago

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Gráfico de un cuarto de siglo de productos comerciales para la regeneración del cartílago

Resumen
La regeneración funcional del cartílago sigue siendo difícil de lograr a pesar de décadas de investigación. Se han propuesto docenas de productos comerciales, cada uno de los cuales se centra en diferentes facetas de la ingeniería exitosa del cartílago, incluidas las propiedades mecánicas, la integración, la lubricación y la inflamación; sin embargo, sigue habiendo una falta de avances en resultados clínicos significativos. Las investigaciones anteriores clasificaron los productos comerciales en función de sus componentes y aclararon los desafíos que se enfrentaron durante el proceso de aprobación del mercado. Este artículo, por primera vez, revisa exhaustivamente las propiedades de los productos comerciales que abarcan los últimos 25 años, incluidas las tendencias de diseño de los componentes, la compatibilidad con la cirugía mínimamente invasiva, las indicaciones para los defectos del cartílago, el seguimiento a largo plazo, así como el apoyo activo del patrocinio de la Sociedad Internacional de Regeneración del Cartílago y Preservación de las Articulaciones (ICRS). Nuestro objetivo es resumir los factores clave para los productos comerciales potencialmente exitosos y dilucidar las tendencias generales en el desarrollo de tecnología en este campo. Dado que ningún producto revolucionario ha producido resultados clínicos significativamente mejorados, los productos emergentes compiten entre sí en cuanto a facilidad de uso y relación costo-beneficio. Otras características relevantes incluyen la compatibilidad con la cirugía mínimamente invasiva, la extensión de la cirugía requerida (una etapa frente a dos etapas), el uso de polímeros artificiales versátiles y la aplicación de células y biomateriales. Algunos productos específicos continúan liderando el mercado debido a su relación costo-beneficio o indicaciones para defectos de cartílago más grandes. Sin embargo, se ha demostrado que no producen una mejora significativa en el seguimiento clínico. Por lo tanto, existe la necesidad de productos que superen a los productos comerciales actuales y muestren eficacia clínica.
Potencial de traducción de este artículo: Esta revisión analiza los componentes del producto, la compatibilidad con la cirugía mínimamente invasiva, la indicación para áreas con defectos de cartílago, el rendimiento clínico y el patrocinio de la Conferencia Mundial de la Sociedad Internacional de Regeneración de Cartílago y Preservación de Articulaciones, basándose en información sobre productos de regeneración de cartílago desde 1997 hasta 2023. Arroja luz sobre el desarrollo futuro del diseño y la comercialización de productos de cartílago.

Introducción
La regeneración funcional del cartílago sigue siendo difícil de alcanzar a pesar de los importantes esfuerzos de investigación y desarrollo de productos [1]. Se han propuesto varias estrategias en los esfuerzos por mejorar la regeneración del cartílago, que incluyen, entre otras, la reconstrucción de la estructura de colágeno y otras propiedades mecánicas [2], el ajuste fino de la respuesta inmunológica [3] y la mejora del potencial de diferenciación de las células madre implantadas [4]. Los enfoques para dichas estrategias han incluido la eliminación de células senescentes [5], el uso de la molécula pequeña kartogenina [3], la estimulación piezoeléctrica [6], la hialinización del fibrocartílago con estabilización de microtúbulos [7] y el rejuvenecimiento de la matriz extracelular descelularizada (dECM) [8], todos los cuales han demostrado una regeneración eficaz del cartílago, al menos en modelos preclínicos. Sin embargo, siguen existiendo desafíos que impiden la traducción clínica [6]. Se han desarrollado múltiples productos y tecnologías comerciales, que han recibido la aprobación regulatoria y se han utilizado en aplicaciones clínicas [7,9]; sin embargo, ninguno de estos productos ha logrado una mejora clínicamente significativa a largo plazo. Con los desafíos que enfrenta actualmente este campo, nos esforzamos por investigar las posibles razones subyacentes a estos resultados clínicos mediocres mediante el seguimiento de las tendencias en desarrollo para proporcionar fundamentos y orientación para la mejora futura de los productos comerciales y la tecnología.
La regeneración del cartílago es un proceso complejo y técnicamente desafiante. Visto desde sus propiedades materiales, el cartílago no solo está compuesto por una proporción equilibrada de colágeno/glicosaminoglicano y subtipos de colágenos, sino también por un conjunto afinado de fibrillas de colágeno, fibras, haces y enlaces cruzados [10]. En biología regenerativa, los condrocitos y las células progenitoras son responsables de la producción y el mantenimiento de la matriz extracelular del cartílago, que explica su función fisiológica dinámica. Estas funciones son muy sensibles al microambiente celular circundante; cualquier cambio en la ósmosis, el valor del pH, los iones, las citocinas y los factores de crecimiento a menudo pueden ser perjudiciales después de una lesión del cartílago [2]. A medida que el cartílago articular se desarrolla y funciona en condiciones hipóxicas, la presencia de aire (en caso de lesión articular abierta) o sangre en la articulación (ya sea de los tejidos circundantes o de la fisura del cartílago y el hueso subcondral) inevitablemente alteraría este microambiente. Además, la integración exitosa del cartílago regenerado es de gran importancia, pero también es un desafío de llevar a cabo y, a menudo, se ignora durante la ingeniería del producto. Muy a menudo, los productos existentes regeneran el «cartílago» que contiene colágeno tipo II en lugar del cartílago hialino predominantemente de colágeno tipo II, que contiene entre dos y tres por ciento de colágeno de tipos I/III [2]. Los complejos mecanismos terapéuticos de estos productos de ingeniería tisular siguen siendo desconocidos, por lo que no es sorprendente que conduzcan a una regeneración funcional subóptima del cartílago. Lograr resultados clínicos favorables a largo plazo depende de la intrincada interacción de varios factores, en lugar de un avance en cualquier aspecto individual.
Durante los últimos treinta años, se han revisado en profundidad las ventajas y desventajas de las tecnologías de ingeniería tisular para la reparación del cartílago [9]; Las características químicas, físicas y mecánicas de los andamios están diseñadas para influir en el rendimiento del producto en aplicaciones clínicas [11]. Como tal, las principales barreras para la traducción clínica de los productos regenerativos del cartílago articular se atribuyen a la estructura regulatoria de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) con respecto a la revisión de los productos de reparación del cartílago, así como las limitaciones a su uso en modelos animales grandes [6]. Por otro lado, diferentes agencias regulatorias han aprobado una cantidad relativamente grande de productos comerciales de regeneración del cartílago con conceptos y enfoques similares [12].
La literatura anterior que categoriza los componentes de los productos o tecnologías no ha logrado proporcionar una descripción general completa y cuantitativa. Además, han surgido nuevos productos comerciales, incluidos CartiLife® (Biosolution), Agili-C® (CartiHeal) y Prochondrix® (Stryker), que consisten en pequeñas perlas, andamios de dos fases o aloinjertos grabados con láser, lo que resalta las tendencias comerciales en el campo. Los productos comerciales de regeneración de cartílago aprobados por la FDA u otras agencias desde 1995 hasta el presente se investigan y examinan para detectar posibles cambios en la composición del producto, la facilidad de uso, los resultados clínicos y el patrocinio de una sociedad profesional, con la esperanza de ayudar en el desarrollo de nuevas tecnologías con mejores resultados clínicos.

Perspectivas
El fortalecimiento de células, biomateriales, factores de crecimiento o su combinación podrían desarrollar productos comerciales de manera eficiente a través de una estrategia “de abajo hacia arriba”. Las células progenitoras de cartílago de diversas fuentes [86,87], las MSC preparadas con potenciales condrogénicos más altos mediante tratamiento con campo eléctrico [[88], [89], [90]] y expansión de dECM [91,92], y los factores de crecimiento diseñados con alta afinidad por la matriz extracelular o los biomateriales [93,94] promueven significativamente la regeneración del cartílago. Los biomateriales han sido durante mucho tiempo componentes vitales de los productos comerciales, aunque no hay consenso sobre las funciones y los componentes y estructuras óptimos de los biomateriales utilizados hasta la fecha. Aunque los andamios de esponja se han adoptado ampliamente, como las esponjas de colágeno utilizadas en Chondro-Gide® y MACI®, los hidrogeles, como HYALOFSAT®, han ganado más popularidad debido a la facilidad de uso y los avances técnicos. Aunque los hidrogeles pueden hacerse duraderos (con un módulo de Young alto) [95] y versátiles, los hidrogeles utilizados en productos comerciales generalmente carecen de propiedades mecánicas y otras propiedades especiales. Los hidrogeles ayudan a mantener los fenotipos de los condrocitos y promueven la diferenciación condrógena de las MSC, mientras que las esponjas facilitan la agregación y proliferación celular, que son fundamentales para la regeneración del cartílago [96,97].
Una estrategia alternativa para optimizar los productos comerciales es priorizar la necesidad de propiedades de diseño específicas utilizando una especie de estrategia «de arriba hacia abajo». Sin embargo, el conocimiento limitado sobre la biología de la regeneración del cartílago restringe nuestros esfuerzos para desarrollar y optimizar productos comerciales. El colágeno y los polisacáridos podrían facilitar la integración de las células y la matriz extracelular, apoyar la supervivencia en la etapa inicial de la regeneración, mejorar el contenido de colágeno y promover la producción de proteoglicanos. Sin embargo, cada material afecta el comportamiento celular a través de diferentes mecanismos. La escasa y oscura comprensión de la relación entre los biomateriales y el cartílago regenerado limita nuestros esfuerzos por establecer “principios de diseño” para los biomateriales, tanto por sí mismos como en combinación con células y factores de crecimiento. Es importante monitorear el proceso de regeneración, lo que incluye evaluar la degradación de los biomateriales, el destino de las células trasplantadas y las moléculas bioactivas, así como los cambios posteriores en el microambiente.
La medicina precisa o el tratamiento personalizado también se podrían utilizar en combinación con productos comerciales adoptados universalmente. Los protocolos de tratamiento personalizados deberían basarse en la ubicación, el área y la profundidad de los defectos del cartílago, así como en la edad, las comorbilidades, el estado inmunológico y el estado metabólico. Es un desafío establecer protocolos de tratamiento personalizados sin una comprensión sólida de los mecanismos fundamentales; sin embargo, se pueden utilizar intentos empíricos en combinación con principios de diseño basados ​​en mecanismos. Además de los sistemas de puntuación histológica y la evaluación mediante resonancia magnética, se deberían integrar sistemas de puntuación subjetivos de los pacientes. En este caso, el aprendizaje profundo supervisado con datos multimodales podría ser útil.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214031X24001396

Journal of Orthopaedic Translation

Volume 50, January 2025, Pages 354-363

Review ArticleCharting a quarter-century of commercial cartilage regeneration products

Author links open overlay panelXinyi Liu a

, Xiaolei Guo b

, Yixuan Amy Pei c

, Ming Pei d

, Zigang Ge ae

https://doi.org/10.1016/j.jot.2024.10.009Get rights and content

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© 2024 Peking university. Published by Elsevier B.V. on behalf of Chinese Speaking Orthopaedic Society.














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