La investigación revela importantes sorpresas en relación a la ruta de señalización mejor conocida en cáncer, la ruta de RAS, y abre una importante vía para el desarrollo nuevos tratamientos contra el cáncer de pulmón mediante la generación de inhibidores de la quinasa c-RAF.
El Programa de Terapias Experimentales del CNIO había previsto iniciar la síntesis de estos inhibidores, pero ha tenido que renunciar a ello al no disponer, en estos momentos, de la financiación necesaria. La inhibición de una quinasa, conocida como c-RAF, impide la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón inducido por los oncogenes K-RAS en modelos de ratón diseñados para reproducir fielmente los tumores humanos. De hecho, los oncogenes K-RAS son responsables de un 25% de los cánceres de pulmón, especialmente en fumadores.
Ésta es la principal conclusión de la investigación realizada por el Grupo de Oncología Experimental que dirige Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y que aparecerá en el número de mayo de la revista Cancer Cell.
El descubrimiento es importante porque permitirá el desarrollo de una nueva línea de tratamiento específico para el cáncer de pulmón utilizando inhibidores selectivos para esta quinasa. Es importante recordar que inhibidores de una quinasa muy similar, B-RAF mutada en melanoma, están teniendo una actividad anti-tumoral muy significativa contra el melanoma metastático. De hecho, la compañía que ha generado estos inhibidores, Plexxicon, acaba de ser adquirida por 950 millones de dólares.
Se da la circunstancia, que el Programa de Terapias Experimentales del CNIO ha tenido que renunciar a iniciar la síntesis de estos inhibidores al no disponer de más fondos públicos y no permitir elMinisterio de Ciencia e Innovación la entrada de financiación privada debido a un informe jurídico basado en la actual Ley de Fundaciones.
ANTECEDENTES: LA CASCADA DE QUINASAS
Si se introduce el término "Ras" en la base de datos "Medline" aparecerán más de 40.000 publicaciones científicas. Los genes Ras, los primeros genes mutados descubiertos en tumores humanos, son sin duda unos de genes actualmente más estudiados en biomedicina. Y no sólo los genes, sino también su ruta de señalización. Desde 1993, se sabe que las proteínas Ras transmiten señales recibidas del exterior de la célula hasta el núcleo a través de una serie de quinasas denominas RAF, MEK y ERK. Mientras que las proteínas Ras interaccionan y activan a las quinasas RAF, éstas a su vez activan las quinasas MEK y éstas las quinasas ERK en lo que se ha denominado una "cascada" de quinasas. Esta cascada, aparentemente lineal, se bifurca una vez que las quinasas ERK activan distintos factores de transcripción en el núcleo, diversificando así las señales recibidas del exterior según las distintas necesidades de las células. "Lo que aún nos quedaba por entender, a pesar de todos los esfuerzos realizados hasta ahora", explica Mariano Barbacid, jede del Grupo de Oncología Experimental del CNIO, "es por qué existe esta cascada de quinasas cuando en principio parece que todo sería más fácil si las proteínas Ras activaran directamente al último eslabón de la cascada, es decir las quinasas ERK, sin necesidad de intermediarios".
Para intentar resolver este misterio, el laboratorio dirigido por Mariano Barbacid se planteó hace tres años eliminar de forma sistemática estas quinasas tanto en ratones normales como en ratones genéticamente modificados para que desarrollen adenocarcinomas de pulmón y poder así conocer cuál es su función real en un organismo vivo y complejo como es el ratón. Para ello contactó con una serie de laboratorios ubicados en Estados Unidos, Canadá, Francia y Austria con el fin de obtener estirpes de ratón en las que se pudiera eliminar estas quinasas. Estas estirpes fueron cruzadas con un ratón genéticamente modificado, generado en el CNIO, que expresa un oncogén K-Ras en células de pulmón y que en pocos meses desarrollan adenocarcinomas indistinguibles de los que padecen los seres humanos, muy especialmente los fumadores. Las estirpes así generadas permitirían saber cuáles de estas quinasas eran necesarias para el desarrollo del tumor.
De acuerdo con la hipótesis prevalente, la eliminación de las quinasas ERK y MEK impidieron el desarrollo del tumor. Es decir estos resultados confirmaban que la señalización de los oncogenes Ras ha de ser necesariamente transmitida a través de estas quinasas. Estos resultados podrían interpretarse como una "solución" para el cáncer de pulmón mediante la generación de inhibidores de quinasas MEK o ERK. Desgraciadamente, cuando los investigadores del CNIO, Sarah Francoz y Rafael Blasco, eliminaron de forma sistemática estas quinasas en ratones normales, estos fallecían en menos de dos semanas debido a problemas masivos en múltiples órganos. Estos resultados probablemente expliquen por qué los inhibidores de las quinasas MEK previamente desarrollados por varias multinacionales farmacéuticas no están siendo efectivos en la clínica, ya que producen efectos tóxicos cuando se utilizan a concentraciones suficientemente altas para inhibir de forma significativa las quinasas MEK.
LA SORPRESA
La sorpresa saltó cuando el equipo de Mariano Barbacid eliminó las quinasas B-RAF y c-RAF, dos de los tres miembros de esta familia de quinasas que representan el primer eslabón de la cascada responsable de trasmitir las señales recibidas por las proteínas Ras. "Mientas que la eliminación de la quinasa B-RAF no tuvo ninguna consecuencia para el desarrollo tumoral", explica el investigador, "la eliminación de la quinasa c-RAF impidió completamente la aparición de tumores. Desde un punto de vista puramente científico, este resultado tiene una gran importancia ya que demuestra que la función de las quinasas B-RAF y c-RAF tiene que ser diferente y, en consecuencia, que la "cascada" de señalización de Ras no es lineal como se creía hasta ahora".
Al igual que se hizo con las quinasas MEK y ERK, c-RAF se eliminó de forma sistemática en ratones normales, tanto pos si sólo como conjuntamente con B-RAF. En este caso los ratones permanecieron normales y no desarrollaron ninguna patología. "Esto implica", concluye Mariano Barbacid, "que podremos inhibir la quinasa c-RAF con inhibidores selectivos sin que se produzcan efectos tóxicos en el paciente, asumiendo por supuesto, que estos resultados genéticos resultados obtenidos en ratones sean extrapolables a seres humanos. Es más; los inhibidores de c-RAF no tendrían que ser 100% selectivos -algo muy difícil de conseguir en los inhibidores de quinasas-, ya que una inhibición colateral de B-RAF tampoco tendría consecuencias negativas, según estos resultados".
Todo ello sugiere que los inhibidores de c-RAF podrían ser efectivos contra el adenocarcinoma de pulmón, tal y como lo están siendo frente al melanoma los inhibidores de B-RAF, recientemente desarrollados por la empresa Plexxicon.
c-RAF, but Not B-RAF, Is Essential for Development of K-Ras Oncogene-Driven Non-Small Cell Lung Carcinoma por Rafael B. Blasco, Sarah Francoz, David Santamaría, Marta Cañamero, Pierre Dubus, Jean Charron, Manuela Baccarini y Mariano Barbacid aparecerá en el número del 17 de mayo de la revista Cancer Cell.
El articulo ya está disponible "online" en http://www.cell.com/cancer-cell/home |
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