Este trabajo aporta datos relevantes sobre la relación entre la presencia de mutaciones en el oncogén K-Ras, la pancreatitis esporádica (no crónica) y el riesgo de sufrir un adenocarcinoma ductal de páncreas.
Este tipo de cáncer, el más frecuente entre los tumores de páncreas, es uno de los que tiene peor pronóstico debido en parte a que suele detectarse cuando la enfermedad está muy avanzada. De hecho, a pesar de que la incidencia de este tipo de tumor lo sitúa en el puesto décimo en los países occidentales, es el cuarto en el ranking de mortalidad, con unos índices de supervivencia a cinco años que apenas alcanza el 5%.
Durante la última década se han producido importantes avances en el estudio de este tipo de tumor, sobre todo gracias a la posibilidad de reproducir fielmente su patología en modelos experimentales de ratón genéticamente manipulados en los que un oncogene K-Ras se activaba durante el desarrollo embrionario en las células precursoras del páncreas. Investigaciones posteriores realizadas por Carmen Guerra y Mariano Barbacid y publicadas en 2007 demostraban que en ratones adultos la formación de tumores requería además del oncogene K-Ras, una pancreatitis crónica, un proceso inflamatorio acompañado de daño celular.
En este nuevo trabajo del Grupo de Oncología Experimental, en colaboración con el equipo de Manuel Serrano, se describe cómo breves ataques de pancreatitis, aún sin producir ningún signo externo de enfermedad, también representan un riesgo para el desarrollo del adenocarcinoma de páncreas siempre que coincidan con mutaciones en oncogenes K-Ras. "Estos breves ataques de pancreatitis", aclara Mariano Barbacid, "promueven el desarrollo tumoral inhibiendo la senescencia celular, un mecanismo de defensa antitumoral presente en las lesiones pre-neoplásicas que fue originalmente descrito por Manuel Serrano".
Según este trabajo, el responsable de inhibir la senescencia, y por tanto de facilitar la progresión tumoral, es el proceso inflamatorio inducido por la pancreatitis. Así, el tratamiento de ratones portadores de oncogenesK-Ras y que han sufrido un proceso temporal de pancreatitis con Sulindac, un agente anti-inflamatorio que inhibe los enzimas Cox-1 y Cox-2, redujo significativamente el desarrollo de lesiones pre-neoplásicas así como su progresión a tumores avanzados.
VALIDACIÓN EN BIOPSIAS DE PACIENTES
Quizás la parte más interesante de este trabajo resida en la validación de estos resultados experimentales con biopsias de pacientes de pancreatitis que presentaban lesiones preneoplásicas. Este estudio, realizado en colaboración con el doctor Manuel Rodríguez-Justo del Hospital Universitario de la Universidad de Londres (University College London, UCL), demostró que las lesiones preneoplásicas que expresaban marcadores de senescencia, y por lo tanto eran poco proliferativas, correspondían a pacientes que habían recibido una terapia anti-inflamatoria. Por el contrario, las biopsias procedentes de pacientes que no habían recibido dicha terapia, no presentaban senescencia y eran altamente positivos para marcadores de proliferación celular.
Estos resultados sugieren que el tratamiento con anti-inflamatorios de pacientes que hayan sufrido ataques de pancreatitis, aún en su forma mas benigna, podría reducir el riesgo de desarrollar adenocarcinoma ductal de páncreas. Basado en estos datos preliminares "sería importante hacer un estudio prospectivo para determinar de forma inequívoca el beneficio de las terapias anti-inflamatorias en la reducción del riesgo de desarrollar cáncer de páncreas en personas que sufran algún proceso de pancreatitis, por muy benigno que este sea", concluye Barbacid.
Pancreatitis-induced Inflammation Contributes to Pancreatic Cancer by Inhibiting Oncogene-Induced Senescence.
Carmen Guerra, Manuel Collado, Carolina Navas, Alberto J Schumacher, Isabel Hernández-Porras, Marta Cañamero, Manuel Rodríguez-Justo, Manuel Serrano y Mariano Barbacid.
Cancer Cell, vol., 19, pp. 728-739, junio de 2011. |
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