Destino de las células del disco intervertebral durante el envejecimiento y la degeneración: apoptosis, senescencia y autofagia
La vía de señalización PI3K/Akt/mTOR existe como un objetivo potencial del tratamiento biológico para la enfermedad degenerativa del disco.
Intervertebral disc cell fate during aging and degeneration: apoptosis, senescence, and autophagy – North American Spine Society Journal (NASSJ) (nassopenaccess.org)
Antecedentes
La enfermedad degenerativa del
disco, una de las principales causas de dolor lumbar y síntomas
neurológicos asociados, es un problema de salud mundial con una alta
morbilidad, pérdida de mano de obra y carga socioeconómica. La
estrategia quirúrgica actual de resección de disco y/o fusión espinal da
como resultado la pérdida funcional de carga, absorción de impactos y
movimiento; por lo que se demanda el desarrollo de nuevas terapias
biológicas. Este logro requiere comprender el destino de las células del
disco intervertebral durante el envejecimiento y la degeneración.
Conclusiones
El destino celular y la
regulación microambiental mediante la modulación de la señalización
PI3K/Akt/mTOR es un posible tratamiento biológico para la enfermedad
degenerativa del disco.Esta breve revisión describe la comprensión
actual del destino celular, centrada en la apoptosis, la senescencia y
la autofagia, durante el envejecimiento y la degeneración en el disco
intervertebral. PI3K/Akt/mTOR es un integrador de red intracelular
subyacente sugerido para que diversos estímulos controlen el
microambiente, lo que resulta en la determinación del destino de las
células del disco. Una investigación mecanística adicional de la
señalización PI3K/Akt/mTOR debería resultar útil para el desarrollo de
terapias biológicas para la DDD inflamatoria relacionada con la edad.
Introducción
El dolor lumbar (LBP) es un
problema de salud mundial con una enorme prevalencia a lo largo de la
vida, del 70% al 85% [1] y una enorme carga socioeconómica de hasta
102.000 millones de dólares al año en los EE. UU. [2], como la razón más
común para el dolor lumbar. discapacidad del trabajador [3]. La causa
del dolor lumbar es en gran medida inespecífica; sin embargo, la
degeneración del disco intervertebral (IDD) se ha identificado como el
principal factor de riesgo independiente para el dolor lumbar
incapacitante [4]. Las imágenes por resonancia magnética han demostrado
una alta prevalencia de IDD lumbar con la edad en aproximadamente el 40%
de las personas menores de 30 años y más del 90% de las de 50 a 55 años
[5], lo que aumenta aún más con la edad y facilita las actividades
diarias deterioradas de las personas mayores. [6].
Además del dolor lumbar grave, los DDY también pueden causar trastornos neurológicos, como entumecimiento, dolor radicular, debilidad muscular, parálisis, claudicación intermitente e incluso disfunción de la vejiga y los intestinos [7]. A pesar de los resultados clínicos exitosos del tratamiento no quirúrgico de la enfermedad degenerativa del disco (DDD) [6,8], los pacientes que no responden requieren cirugía [9]. El tratamiento quirúrgico primario actual es la escisión discal sintomática y/o la fusión espinal, lo que resulta en pérdida funcional de carga, absorción de impactos y movimiento [10]. Por tanto, el desarrollo de nuevas terapias biológicas que mantengan la función fisiológica es una cuestión urgente para retrasar, prevenir y tratar la DDD.
Envejecimiento y degeneración anatómica, bioquímica y biológica del disco intervertebral.
Anatómicamente,
el disco intervertebral espinal tiene una estructura compleja, que
consiste en el núcleo pulposo central (NP) encapsulado por el anillo
fibroso periférico (AF) y placas terminales de cartílago intercaladas
[7]. La FA laminar colágena mantiene la presurización de la NP ovalada y
gelatinosa, proporcionando soporte durante la carga compresiva y
permitiendo el movimiento espinal multidimensional [11]. En el
desarrollo del disco, el NP se origina en la notocorda [12] mientras que
el FA proviene del mesénquima [13,14]. En la vida humana, las células
notocordales NP del disco solo existen durante los primeros 10 años, que
posteriormente son reemplazadas por células no notocordales, similares a
los condrocitos, de procedencia desconocida [13,14]. Evidencia más
reciente ha identificado que las células similares a los condrocitos
surgen de células NP, según el fenotipo que representa una etapa de
diferenciación terminal durante la IDD [15]. Las células notocordales
producen mayores cantidades de proteoglicanos de matriz que las células
no notocordales [16], estimulan a las células no notocordales para que
produzcan proteoglicanos [17] y protegen a las células no notocordales
de la inflamación y la apoptosis [18], facilitando así el desarrollo
sano del disco.
Morfológicamente, los DDY comienzan durante la primera infancia [19,20], que es más grave en el NP que en la FA [20]. La hendidura del disco NP y la formación de desgarros radiales pueden ocurrir entre los 11 y los 16 años [20]. Luego, bioquímicamente, las células internas de AF y NP tienen fenotipos condrocíticos [21], lo que promueve actividades anabólicas a través de la producción de componentes de la matriz extracelular, por ejemplo, proteoglicanos (predominantemente agrecanos) y colágenos (principalmente tipos I en AF y II en NP). ) [7], mientras que las células externas de la FA son principalmente de tipo fibroblasto [22]. Por lo tanto, la degradación de la matriz es la característica principal de IDD [7]. Mientras que la biosíntesis de agrecanos y el contenido de procolágeno tipo II alcanzan su punto máximo a edades ≤5 años y disminuyen entre los 5 y los 15 años, el colágeno desnaturalizado tipo II aumenta después de los 5 años de edad [19]. Este catabolismo de la matriz está regulado por el equilibrio entre enzimas catabólicas, metaloproteinasas de matriz (MMP) y desintegrinas y metaloproteinasas con motivos de trombospondina (ADAMTS), y factores anticatabólicos, inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) [23]. De hecho, se ha observado una disminución de la acumulación de matriz con niveles elevados de MMP y ADAMTS en relación con los niveles de TIMP en IDD experimentales en humanos [24], [25], [26] y en roedores [27], [28], [29]. Sin embargo, aún no está claro qué impulsa este desequilibrio en el metabolismo de la matriz.
Un rasgo biológico potencial para la modulación del destino celular es que el disco intervertebral es el órgano avascular más grande del cuerpo humano, con privilegios inmunológicos y bajos nutrientes, caracterizado por niveles bajos de glucosa, oxígeno, pH bajo y alto. osmolalidad y entorno de carga fluctuante al que están expuestas las células [30]. En comparación con las células AF del disco periférico, las células NP centrales dependen de la difusión de los vasos sanguíneos en los márgenes del disco para obtener nutrientes [31]. Por lo tanto, la disminución del suministro de sangre, la esclerosis del hueso subcondral y la calcificación de la placa terminal, que ocurren durante el estrés mecánico, las lesiones, el tabaquismo y el envejecimiento, pueden reducir fácilmente el transporte de nutrientes al disco [31]. En realidad, las células NP son susceptibles a la privación de nutrientes, la hipoxia y la inflamación [32]. Se sospecha que esta pérdida adicional de suministro de nutrientes contribuye a la progresión de los TDY.
Destino celular durante el envejecimiento y la degeneración del disco intervertebral.
La
reducción del número de células es otra característica importante de
los IDD [7]. Durante el desarrollo, la muerte de las células del disco
intervertebral aumenta sustancialmente entre los 11 y los 16 años,
acompañada de la desaparición del fenotipo notocordal y la proliferación
de condrocitos [20]. Esta concurrencia sugiere una posible implicación
del destino celular, incluidos los cambios fenotípicos relacionados con
la edad en la patogénesis de los TDY [13]. Durante el envejecimiento y
la degeneración, las células del disco sufren la detención irreversible
del crecimiento de la senescencia [33], produciendo en consecuencia
citocinas proinflamatorias y enzimas degradativas de la matriz [34,35].
El estrés excesivo conduce en última instancia a la muerte celular
programada, incluida la apoptosis [36], la necroptosis [37], la
piroptosis [38] y la ferroptosis [39]. La autofagia, el sistema de
degradación y reciclaje intracelular, también desempeña un papel en el
mantenimiento de la homeostasis celular [40,41,42,43]. En conjunto, el
fenotipo de las células del disco y el metabolismo de la matriz parecen
estar estrechamente relacionados con el destino, incluida la apoptosis,
la senescencia y la autofagia.
Hipótesis
La comprensión fisiopatológica del
entorno único del disco intervertebral es esencial para desarrollar
estrategias de tratamiento biológico para enfermedades inflamatorias y
degenerativas relacionadas con la edad. Las duras condiciones del disco
deberían afectar significativamente el destino celular. Por lo tanto,
planteamos la hipótesis de que las células residentes del disco
utilizarían la apoptosis, la senescencia y la autofagia para hacer
frente a situaciones estresantes y con escasez de nutrientes [31]. Sin
embargo, la evidencia disponible aún es limitada con respecto a la
participación y el papel de estos mecanismos protectores en la
homeostasis de las células del disco y los tejidos. Aquí presentamos una
breve revisión de la literatura, discutiendo los conceptos actuales de
apoptosis, senescencia y autofagia y las perspectivas futuras de las
terapias moduladoras del destino de las células biológicas para la DDD.
Yurube T, Takeoka Y, Kanda Y, Kuroda R, Kakutani K. Intervertebral disc cell fate during aging and degeneration: apoptosis, senescence, and autophagy. N Am Spine Soc J. 2023 Mar 11;14:100210. doi: 10.1016/j.xnsj.2023.100210. PMID: 37090223; PMCID: PMC10113901.
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© 2023 The Author(s). Published by Elsevier Ltd on behalf of North American Spine Society.
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