Un estudio de asociación de todo el transcriptoma revela genes causales candidatos para la estenosis espinal lumbar
La estenosis espinal lumbar (LSS) es una enfermedad común del sistema esquelético que se ha atribuido en parte a la variación genética. Sin embargo, la correlación entre la variación genética y los cambios patológicos en LSS es insuficiente.
Transcriptome-wide association study reveals candidate causal genes for lumbar spinal stenosis | Bone & Joint (boneandjoint.org.uk)
Introducción
La estenosis espinal lumbar (LSS) se caracteriza por
el atrapamiento del nervio espinal causado por una estenosis ósea del
canal espinal y se puede dividir en LSS del desarrollo y LSS
degenerativa según la etiología. El primero se asocia con un
estrechamiento preexistente o congénito del canal espinal y representa
aproximadamente el 5% de los casos de LSS.1 Sin embargo, la mayoría de
los casos de LSS se atribuyen a los cambios degenerativos en la columna
con el envejecimiento. El fenotipo patoanatómico del LSS degenerativo
está relacionado con el tamaño del canal espinal o el elemento
compresivo neural.1 Los principales síntomas del LSS son ciática,
entumecimiento o debilidad en glúteos o piernas, y claudicación
intermitente o disfunción de esfínteres en casos severos.2 El dolor
sustancial y La discapacidad del LSS, que afecta la deambulación, afecta
a más de 103 millones de personas en todo el mundo y cada año se
realizan aproximadamente 600.000 procedimientos quirúrgicos en los EE.
UU. para el LSS.3
Debido a la necesidad humana de caminar erguido, el disco intervertebral se convierte en el factor iniciador de la degeneración de la columna, lo que conduce además a cambios patológicos en el LSS que se desarrollan alrededor del nivel del disco intervertebral, como pandeo del ligamento amarillo, hipertrofia de osteofitos de la articulación facetaria e incluso la espondilolistesis lumbar. La gravedad del LSS es altamente hereditaria, con una heredabilidad estimada del 67 % según la evaluación cualitativa de la resonancia magnética.4 Un metanálisis reciente también encontró que la variación genética está asociada con la susceptibilidad a la degeneración del disco.5 La heterogeneidad genética del LSS se establece en el momento de la formación de gametos parentales, independiente de la interferencia ambiental en la vida posterior, y es anterior a la aparición de LSS. También explica el fenómeno clínico de por qué el grado de LSS en algunos pacientes no siempre coincide con la gravedad de los síntomas a nivel genético. Por tanto, el estudio de la genética es una herramienta epidemiológica ideal para el cribado de poblaciones de alto riesgo. También proporciona un nuevo enfoque para el desarrollo de terapias biológicas para reducir la incidencia de LSS y retrasar el grado de degeneración de la columna. Dado que la patogénesis del LSS no está clara, el estudio de la genética puede ser una buena herramienta para explorar los mecanismos subyacentes a la patogénesis del LSS.
Estudios previos de asociación de todo el genoma (GWAS) han escaneado una gran cantidad de marcadores genéticos en todo el genoma para localizar la variación genética asociada con LSS.6,7 El gen AAK1 y las variantes en SOX5 y CCDC26/GSDMC se correlacionaron con la gravedad del dolor. de LSS, revelando el mecanismo genético específico de las respuestas de pacientes individuales a LSS.6 Sin embargo, la mayoría de las variantes genéticas reportadas por GWAS están ubicadas en regiones no codificantes y tienen una capacidad limitada de explicación a nivel de expresión génica.8 En comparación con Los estudios GWAS basados en polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y los estudios de asociación de todo el transcriptoma (TWAS) pueden tener en cuenta genes reguladores en regiones no codificantes y determinar mejor las asociaciones entre genes y rasgos mediante la integración de GWAS y conjuntos de datos de expresión génica.8 Además, TWAS puede reducir drásticamente las comparaciones en el análisis estadístico y mejorar la capacidad de detectar genes candidatos de enfermedades con rasgos complejos.9 En los últimos años, TWAS se ha utilizado ampliamente para identificar genes de riesgo en una variedad de enfermedades ortopédicas. Por ejemplo, Qi et al10 identificaron 33 genes para la osteoartritis de cadera (OA) y 24 genes para la OA de rodilla, lo que proporciona pistas novedosas para comprender el mecanismo genético de la OA.
En el estudio actual, al integrar el conjunto de datos resumidos de GWAS sobre estenosis del canal espinal derivado de BioBank Japan y los pesos de expresión génica precalculados del músculo esquelético y la sangre completa, realizamos un análisis TWAS para identificar genes candidatos asociados con LSS. Los genes importantes fueron validados adicionalmente por los perfiles de expresión de ARNm de pacientes con LSS. Se realizó un análisis de enriquecimiento de ontología genética (GO) para la anotación funcional de genes. Los hallazgos proporcionan conocimientos novedosos sobre el diagnóstico temprano y la intervención del LSS mediante la identificación de variaciones genéticas asociadas con cambios patológicos.
La estenosis espinal lumbar (LSS) es una enfermedad común del
sistema esquelético que se ha atribuido en parte a la variación
genética. Sin embargo, la correlación entre la variación genética y los
cambios patológicos en LSS es insuficiente y es difícil proporcionar una
referencia para el diagnóstico y tratamiento precoz de la enfermedad.
Conclusión
Este estudio reveló el mecanismo genético detrás de los
cambios patológicos en el LSS y puede proporcionar conocimientos
novedosos para el diagnóstico temprano y la intervención del LSS.
Enfoque del artículo
Revelar genes candidatos para la estenosis
espinal lumbar (LSS) y confirmar la correlación entre la variación
genética y los cambios patológicos en la LSS.
Mensajes clave
Utilizando el análisis del estudio de asociación de
todo el transcriptoma (TWAS), este estudio identificó 374 nuevos genes
de susceptibilidad asociados con LSS.
Para verificar los resultados de TWAS, los genes candidatos se compararon adicionalmente con los perfiles de expresión del ARN mensajero (ARNm) de LSS y se realizaron análisis de enriquecimiento.
Este estudio encontró la correlación entre la variación genética y los tres cambios patológicos principales del LSS.
Fortalezas y limitaciones
Esta es la primera vez que se confirma
la correlación entre la variación genética y los cambios patológicos de
LSS mediante el análisis TWAS.
El análisis TWAS es un método creativo que puede predecir la expresión genética en LSS y evitar la confusión derivada de las diferencias ambientales causadas por el rasgo que puede influir en la expresión.
El conjunto de datos resumidos de GWAS y los perfiles de expresión de ARNm se derivan de sujetos de ascendencia asiática; Los resultados de este estudio deben aplicarse a otras poblaciones con precaución.
Xu J, Si H, Zeng Y, Wu Y, Zhang S, Shen B. Transcriptome-wide association study reveals candidate causal genes for lumbar spinal stenosis. Bone Joint Res. 2023 Jun 26;12(6):387-396. doi: 10.1302/2046-3758.126.BJR-2022-0160.R1. PMID: 37356815; PMCID: PMC10290907.
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