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viernes, 21 de febrero de 2025

Exosomas del microambiente sinovial en la homeostasis articular y la osteoartritis

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Exosomas del microambiente sinovial en la homeostasis articular y la osteoartritis

The Journal of Cartilage and Joint Preservation
@CartilageJCJP
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Exosomes from the synovial microenvironment in joint homeostasis and osteoarthritis – Journal of Cartilage & Joint Preservation

Introducción
Los ortobiológicos, como las células madre mesenquimales (MSC), conocidas por su multipotencia, son actores clave en la terapia con células madre. Una de las formas en que las MSC alcanzan su potencial terapéutico es a través de la liberación de vesículas extracelulares (VE), pequeñas estructuras unidas a la membrana lipídica que transportan materiales bioactivos de sus células progenitoras.

Conclusión
Los exosomas han surgido como entidades potentes, que muestran potencial en la curación y regeneración de heridas, como lo demuestra la importante investigación realizada tanto in vitro como in vivo. Para aprovechar su potencial, es imperativo establecer una base integral con un conocimiento profundo de la biogénesis y la composición posterior de los exosomas. Los esfuerzos de colaboración entre los grupos de investigación son esenciales, haciendo hincapié en el perfil de miRNA a gran escala, la proteómica, la lipidómica para estandarizar y categorizar los hallazgos y el potencial de los exosomas. Los estudios comparativos deben explorar en conjunto diferentes fuentes de exosomas del entorno de la articulación sinovial, ya que este nicho local es fundamental para el funcionamiento normal del tejido articular. Además, la integración de herramientas de aprendizaje automático e inteligencia artificial para analizar grandes conjuntos de datos es fundamental para descifrar las correlaciones entre la fuente de exosomas, el método de aislamiento, la edad de la fuente, el miRNA y el perfil lipídico, y la respuesta obtenida. Los miRNA que se han identificado en modelos de enfermedades han llevado a la modificación genética de las células para aumentar su rendimiento. De manera similar, la estandarización de estas características clave de los exosomas que predicen la respuesta, y su uso como terapia en medicina, puede ser más definido y confiable. En última instancia, esta información se puede utilizar para diseñar y desarrollar exosomas específicos para la enfermedad y el paciente para aplicaciones terapéuticas.

Antecedentes
La osteoartritis (OA) es una de las enfermedades articulares más prevalentes y afecta anualmente entre el 3,3% y el 3,6% de la población mundial.1 Se caracteriza por la degradación del cartílago articular y la inflamación de la articulación de la rodilla, lo que produce dolor y discapacidad.2 La osteoartritis postraumática es un subtipo de OA altamente debilitante, marcado por lesiones condrales y osteocondrales. La fisiopatología de estos defectos no se comprende por completo. La naturaleza avascular y alinfática del tejido cartilaginoso, junto con su capacidad limitada de regeneración, ha generado numerosos desafíos en las prácticas de tratamiento clínico y quirúrgico.3,4 Las opciones de tratamiento actuales son reemplazos sintomáticos o quirúrgicos, que van desde medicamentos antiinflamatorios estándar hasta la implantación de autoinjertos y aloinjertos, pasando por el reemplazo de prótesis articular para la artrosis terminal. Sin embargo, el campo de la medicina ortopédica conservadora y restauradora se ha ampliado considerablemente con la llegada de las modalidades ortobiológicas. Se trata de materiales orgánicos derivados de fuentes biológicas naturales. Los agentes comúnmente utilizados son el aspirado de médula ósea, el concentrado de aspirado de médula ósea, los factores de crecimiento como la proteína morfogenética ósea-2 (BMP-2), el lipoaspirado, las células madre mesenquimales (MSC) y el plasma rico en plaquetas (PRP).5 Estos agentes se derivan de la propia sangre o tejido de los pacientes y comparten la característica subyacente común de aumentar el proceso de curación en la OA KL2-3 (clasificación de Kellgren-Lawrence grado 2-3), así como en los defectos cartilaginosos focales.6 El PRP contiene una mezcla concentrada de plaquetas, factores de crecimiento y otras proteínas bioactivas, que al inyectarse en la articulación de la rodilla promueven la reparación y regeneración del tejido.7 El concentrado de aspirado de médula ósea comprende plaquetas, glóbulos blancos (WBC), células madre multipotentes y factores de crecimiento que, debido a su fuerte potencial regenerativo, han sido eficaces en el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos.8 Las MSC aisladas del tejido adiposo, la sangre del cordón umbilical, la sangre periférica y la membrana sinovial también han demostrado potencial en la regeneración osteocondral.9 Cabe señalar que las MSC derivadas de la sinovial, en particular, han demostrado un potencial condrogénico significativo, lo que las convierte en una opción prometedora para la reparación del cartílago.10 Años de investigación en el campo de las MSC han dilucidado sus características regenerativas y reparadoras a través de actividades paracrinas y autocrinas que están mediadas en gran medida por vesículas extracelulares (VE).11,12 Una investigación más profunda de las células dentro del entorno de la articulación sinovial revela una variedad diversa de fuentes de VE, cada una con su respuesta única al entorno circundante, que se analizará en esta revisión.

Exosomes from the synovial microenvironment in joint homeostasis and osteoarthritis – ScienceDirect

Exosomes from the synovial microenvironment in joint homeostasis and osteoarthritis – Journal of Cartilage & Joint Preservation

Exosomes from the synovial microenvironment in joint homeostasis and osteoarthritis

Swami, Pooja N. et al.
Journal of Cartilage & Joint Preservation, Volume 4, Issue 4, 100220
 
Copyright: © 2024 The Author(s). Published by Elsevier B.V. on behalf of International Cartilage Regeneration and Joint Preservation Society.

sábado, 4 de noviembre de 2023

Minoxidil debilita el colágeno recién sintetizado en sinoviocitos fibróticos de pacientes con osteoartritis

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Minoxidil debilita el colágeno recién sintetizado en sinoviocitos fibróticos de pacientes con osteoartritis

La formación de fibrosis sinovial y el recambio atribuible a la osteoartritis de rodilla pueden provocar una rigidez dolorosa.
Sarkovich y cols. descubrió que Minoxidil es un candidato para resolver el problema.

Minoxidil weakens newly synthesized collagen in fibrotic synoviocytes from osteoarthritis patients | Journal of Experimental Orthopaedics | Full Text (springeropen.com)

La fibrosis sinovial (SFb) es un sello distintivo de la osteoartritis de rodilla (KOA) caracterizada por un depósito aberrante de colágeno tipo 1 (COL1) en la subíntima sinovial que constriñe la cápsula articular para impartir de manera efectiva rigidez dolorosa y limitaciones en el rango de movimiento activo (ROM) [17 ]. Aunque el tratamiento definitivo para la KOA es la artroplastia total de rodilla (ATR), la artrofibrosis grave en la membrana sinovial y otros tejidos blandos periarticulares puede persistir después de la operación [1], lo que podría impedir que los pacientes maximicen sus ganancias funcionales. Dado que el ROM pre-ATR, que se asocia significativamente con la gravedad de SFb [17], es el predictor más fuerte del ROM postoperatorio [37], perfeccionar las estrategias para acondicionar los tejidos blandos articulares perioperatoriamente probablemente mejorará los resultados quirúrgicos y reducirá el riesgo de complicación de artrofibrosis.

La rigidez de KOA antes de la ATR puede estar asociada con sinovitis y/o SFb en diversos grados y etapas de gravedad [17]. Hasta el 30% de los pacientes informan rigidez post-ATR [40], representa el 28% de los reingresos [38], causa el 10% de las revisiones dentro de los cinco años posteriores a la cirugía [39] y genera una tasa de insatisfacción del 20% del paciente con Resultados de la ATR [15]. Las estrategias para disociar la artrofibrosis perioperatoria, como la manipulación bajo anestesia (MUA) y la lisis artroscópica de las adherencias, son costosas y no garantizan el alivio a largo plazo de la rigidez relacionada con la renovación continua de los depósitos fibrosos de COL1 [9, 40]. El procesamiento de COL1 implica modificaciones postraduccionales complejas en el ensamblaje, incluida la conversión de lisina en hidroxilisina por la lisil hidroxilasa (LH) 1, 2a, 2b y 3 [46]. En particular, la sobreexpresión de LH2b codificada por el gen procolágeno-lisina, 2-oxoglutarato 5-dioxigenasa (Plod) 2 corresponde a aumentos en los enlaces cruzados de piridinolina (Pyd), lo que lleva a una sobrehidroxilación de los residuos de telopéptido lisina [46]. Pyd aumenta la resistencia a la tracción de las fibrillas COL1 y su resistencia a la degradación por proteasas [45]. Se ha confirmado consistentemente que este fenómeno ocurre durante la ingeniería de redes de colágeno por parte de fibroblastos asociados al cáncer en cáncer metastásico y diversos procesos fibroproliferativos, incluida la formación de pannus y SFb en un modelo de ratón de KOA [34] y en la membrana sinovial enferma de pacientes con KOA [34] 35].

Como vasodilatador y activador de los canales de potasio, el Minoxidil (MXD) fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar la hipertensión y la alopecia [51] pero ha sido reutilizado como antifibrótico en varios estudios por su efecto negativo sobre la formación. de enlaces cruzados de hidroxilisina y hidroxialsina [26]. Además, se ha sugerido que MXD tiene un efecto inhibidor sobre la vía del factor de crecimiento transformante canónico (TGF) β1 en miofibroblastos pulmonares después del tratamiento en un modelo de ratón de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina que resultó en una fibrilogénesis broncoalveolar COL1 debilitada [41]. Sin embargo, los estudios sobre la formación de redes COL1 mediada por Plod2 que promueven la migración de neoplasias metastásicas sugieren que MXD puede interferir directamente con la transcripción de Plod2 [12] y que la inhibición del eje Plod2-LH tiene un efecto adverso sobre la integridad estructural y el ensamblaje. de COL1 maduro en lugar de la transcripción y síntesis de COL1 en sí [19]. De manera similar, la aplicación de MXD a fibroblastos derivados de pacientes pediátricos con talipes equinovaro (es decir, pie zambo) in vitro causó alteraciones en el procesamiento de COL1 sin citotoxicidad [21]. Respaldado por este paradigma, nuestro estudio fue diseñado para evaluar la eficacia antifibrótica de MXD en células sinoviales fibroblásticas primarias (FSC) aisladas de la membrana sinovial de pacientes con KOA clasificados con SFb de bajo a grave en presencia o ausencia de niveles de TGFβ1 medidos típicamente en la sinovial de KOA. fluido [44, 50].

La formación y el recambio de fibrosis sinovial (SFb) atribuible a la osteoartritis de rodilla (KOA) pueden impartir una rigidez dolorosa y persistir después de la artroplastia. Para complementar el acondicionamiento de las articulaciones destinado a maximizar la función perioperatoria, evaluamos el efecto antifibrótico del Minoxidil (MXD) sobre la formación de enlaces cruzados de piridinolina (Pyd) catalizados por la lisil hidroxilasa (LH)2b codificada por Plod2 que fortalece el tipo I recién sintetizado. colágeno (COL1) en células sinoviales fibroblásticas (FSC) de pacientes con KOA. Se predijo que MXD disminuiría Pyd sin alteraciones significativas en la transcripción de Col1a1 mediante FSC estimuladas con factor de crecimiento transformante (TGF) β1
MXD es un candidato atractivo para la farmacoterapia antifibrótica local para SFb al comprometer la integridad de los depósitos fibrosos recién formados por las FSC durante KOA y después de la artroplastia. La suplementación antifibrótica dirigida podría mejorar la fisioterapia y las estrategias de lisis artroscópica destinadas a eliminar las cicatrices articulares. Sin embargo, el efecto de MXD sobre otros procesos mediados por TGFβ1 específicos de las articulaciones o componentes no fibróticos requiere más investigación.

Minoxidil weakens newly synthesized collagen in fibrotic synoviocytes from osteoarthritis patients – PubMed (nih.gov)

Minoxidil weakens newly synthesized collagen in fibrotic synoviocytes from osteoarthritis patients – PMC (nih.gov)

Minoxidil weakens newly synthesized collagen in fibrotic synoviocytes from osteoarthritis patients | Journal of Experimental Orthopaedics | Full Text (springeropen.com)

Sarkovich S, Issa PP, Longanecker A, Martin D, Redondo K, McTernan P, Simkin J, Marrero L. Minoxidil weakens newly synthesized collagen in fibrotic synoviocytes from osteoarthritis patients. J Exp Orthop. 2023 Aug 21;10(1):84. doi: 10.1186/s40634-023-00650-8. PMID: 37605092; PMCID: PMC10441905.

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