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martes, 23 de noviembre de 2010

Enfermedades infecciosas: por qué es necesaria la alianza academia, empresa y administración

Publicado por Miguel Vicente el 11 Octubre, 2009

autores: Marta García Ovalle* (texto); Miguel Vicente (selección de ilustración y pies de figuras)

Hoy en día las enfermedades infecciosas son todavía una amenaza para la salud mundial. A pesar de que se han desarrollado antibióticos y vacunas eficaces contra muchas de ellas, los microbios encuentran nuevos caminos para resistir y provocar enfermedades. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (1999), un 25% de todas las muertes que se producen en el mundo las producen las enfermedades infecciosas, casi el doble de las que provoca el cáncer (13%). Este problema es mucho más grave en los países de bajos ingresos, en los que las enfermedades infecciosas son la primera causa de mortandad.

La pobreza, la peor enfermedad. Las bacterias patógenas aprovechan cualquier resquicio que dejan las defensas del cuerpo para producir infecciones, muchas de ellas fatales. En muchos casos, la falta de higiene, la desnutrición y la inadecuada atención médica se alían de manera que las infecciones siguen siendo la causa más frecuente de muerte en el mundo. Foto de Ruth Fremson/The New York Times.

Para combatir las enfermedades infecciosas, es imprescindible la colaboración entre los profesionales dedicados a la investigación básica y quienes trabajan en las empresas farmacéuticas. Esta es la idea central transmitida por los participantes en la Jornada titulada “Nuevas herramientas para combatir las enfermedades infecciosas”, celebrada el pasado día 29 de septiembre en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC) organizada en colaboración con la Fundación madri+d y el Programa COMBACT. Los asistentes a este foro tuvieron la oportunidad de conocer qué investigaciones se están desarrollando para descubrir nuevos antibióticos y vacunas que nos protejan frente a las enfermedades infecciosas. Pero no sólo se dedicó tiempo a la investigación, sino que además se aportó una visión empresarial de lo que supone el desarrollo de nuevos productos diagnósticos y terapéuticos y se expusieron qué mecanismos existen para promover la interacción entre las entidades dedicadas a generar ideas y las dedicadas a ponerlas en práctica.

Recreación del laboratorio de Fleming. La penicilina se descubrió porque Fleming buscaba algo con lo que tratar las heridas infectadas, pero en el proceso de encontrarla tuvo una gran dosis de suerte. Con las técnicas que utilizó Fleming se pueden ensayar unos pocos compuestos por semana. Hoy en día las técnicas automatizadas y la miniaturización de los equipos permiten analizar por encima de los cien mil compuestos diarios, pese a ello, encontrar nuevos antibióticos es cada vez más difícil, no más de uno de ellos cada año completa la carrera de obstáculos para llegar a utilizarse en clínica.

El descubrimiento de nuevas herramientas para combatir las enfermedades infecciosas

La sepsis y los accidentes de circulación. En la conferencia inaugural el Profesor Trinad Chakraborty, Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad alemana Justus-Liebig, explicó sus investigaciones acerca de la susceptibilidad genética a la sepsis, una inflamación masiva, generalmente producida por una infección, y que está entre las principales causas de muerte en personas que han sufrido traumatismos graves, como pueden ser las víctimas de accidentes de circulación. Utilizando técnicas de análisis de expresión de numerosos genes han determinado que las personas que tras el traumatismo desarrollan sepsis tienen un perfil de expresión génica específico, ausente en las víctimas que no desarrollan la infección generalizada. Estas diferencias genéticas pueden ser útiles para predecir justo tras el accidente el riesgo de desarrollar una sepsis. De hecho, se ha descrito que los pacientes portadores de una variante específica del factor de necrosis tumoral alfa tienen más riesgo de sufrir sepsis, por lo que el análisis precoz de ésta característica puede ser una ayuda decisiva para preservarles la vida mediante la aplicación del tratamiento paliativo antes incluso de que se desencadenen los síntomas de la sepsis.

Atacar la sepsis antes de que sea tarde. Esto es lo que se podría conseguir si los procedimientos de diagnóstico precoz de la propensión a sufrir sepsis tras un trauma grave se implantan como rutina tras el rescate de las víctimas de accidentes. Un marcador que parece prometedor es la determinación del tipo delfactor de necrosis tumoral alfa. Foto: cuarenta coches implicados en un mismo accidente en Bradford, Ontario el 20 de enero de 2008.

Microbios en el ambiente. El problema de la aparición de microorganismos resistentes frente a los antibióticos fue abordado desde dos perspectivas, una ecológica y una clínica. José Luis Martínez, Profesor de Investigación del Centro Nacional de Biotecnología, aportó la visión ecológica. Destacó un aspecto importante que muchas veces se olvida: los antibióticos y los genes de resistencia frente a ellos ya existían en la naturaleza antes de que utilizáramos los antibióticos como medicinas. Investigaciones recientes indican que la función de estos elementos en el ambiente natural puede ser muy distinta a la que tienen en clínica. Tanto los antibióticos como la resistencia frente a ellos son las armas de ataque y de defensa que los microbios utilizan en la Naturaleza frente a sus competidores en la lucha por la supervivencia. Los antibióticos, a las bajas concentraciones que hay en los ambientes naturales, participan junto a los genes de resistencia en procesos de comunicación entre las diversas comunidades microbianas. Al alejarnos de este panorama natural, cuando se utilizan antibióticos a grandes dosis para tratar las infecciones y los genes de resistencia se transfieren a las bacterias patógenas es cuando estos genes pueden afectar a procesos metabólicos o de señalización celular en las bacterias resistentes. El uso masivo de antibióticos tiene además otra consecuencia no deseada, el de su dispersión por el ambiente, que conduce irremediablemente a la propagación de las resistencias entre las poblaciones bacterianas naturales. Esto podría tener repercusiones inesperadas tanto en la microbiota ambiental como a fin de cuentas también en la salud humana, ya que los genes que confieren resistencia suelen incorporarse a sistemas genéticos capaces de difundirse e integrarse con gran facilidad en los genomas bacterianos.

Cascada de Sangre en el hielo.

En la Antártida en el glaciar Taylor. Bajo el hielo del glaciar está atrapado un venero de agua salada del Pliocenoen la que hay un contenido elevado de hierro. Su afloramiento propicia una gran biodiversidad de microorganismos.

Las bacterias de los hospitales, a diferencia de lo que pasa en la Naturaleza, viven en presencia de altas concentraciones de antibióticos. Según la experiencia de Jesús Mingorance, responsable de la Unidad de Investigación del Servicio de Microbiología del Hospital Universitario La Paz, a los enfermos ingresados por sospecharse que sufren una infección se les administra un tratamiento empírico como primer recurso. Se trata de actuar rápido empleando el antibiótico de mayor amplio espectro que puede ser activo frente al mayor número de los patógenos más comunes. Este tratamiento se sigue hasta que se dispone, unos días después, de un diagnóstico microbiológico que identifique al patógeno responsable de la infección; a partir de este momento, y si la infección no remite, se inicia un tratamiento con antibióticos de espectro más específico para atacar a la bacteria causante de la infección. Reducir los tiempos necesarios para obtener un diagnóstico microbiológico dentro del hospital es por consiguiente uno de los principales objetivos de la investigación clínica en Microbiología. Los pacientes del hospital suelen tener algún padecimiento que les debilita y son por ello más vulnerables ante el ataque microbiano, con lo que con frecuencia pueden sufrir infecciones durante su estancia en el hospital. Como los tratamientos con antibióticos han de ser frecuentes en un espacio reducido como son las UCI no es de extrañar que los patógenos aprovechen cualquier posibilidad de adquirir resistencia. Mantener a raya a los patógenos resistentes dentro del hospital es una tarea que requiere la coordinación de varios servicios y profesionales clínicos, incluyendo a las áreas de gestión que pueden asignar recursos económicos a las distintas tareas.

La tuberculosis, una pandemia mundial. Más de dos billones de personas están infectadas de tuberculosis en el mundo. El agente que la causa, el bacilo de Koch, es capaz de permanecer largo tiempo en latencia en nuestro organismo sin manifestar síntomas de enfermedad, por lo que como mucho un 10% de las personas infectadas llegan a desarrollar la enfermedad. El tratamiento con antibióticos frente a la tuberculosis es eficaz, pero en los últimos años han surgido cepas muy resistentes que se han convertido en una peligrosa amenaza, ya que tratarlas resulta mucho más difícil, se precisa usar antibióticos que producen más efectos secundarios y las garantías de curación son menores. La protección que ofrece la vacuna BCG (obtenida de una cepa atenuada de la tuberculosis bovina, Mycobacterium bovis) frente a las formas respiratorias de la enfermedad es muy variable. Por eso continúan explorándose nuevas vacunas capaces de inmunizar frente la enfermedad. Los trabajos de Carlos Martín, Catedrático de Microbiología de la Universidad de Zaragoza indican que una de las posibles candidatas para obtener una vacuna viva es la inactivación del gen phoP, puesto que losMycobacterium tuberculosis en los que este gen se ha inactivado son incapaces de crecer en el interior de los macrófagos. Se necesita comprobar ahora que estas cepas son por un lado inocuas para el hombre, y por otro que confieren inmunidad.

Vacunar protege y modifica la frecuencia de bacterias resistentes. Streptococcus pneumoniae es la bacteria, también llamada neumococo, que causa mayor número de muertes por infecciones respiratorias, aunque también provoca otras infecciones a veces mucho más graves, como la meningitis y la otitis media. En los últimos años se han extendido por todo el mundo neumococos resistentes a fármacos antibacterianos. Esto ha impulsado la búsqueda de nuevos fármacos más activos, entre los que destacan especialmente las fluoroquinolonas. Las nuevas fluoroquinolonas se utilizan actualmente en el tratamiento de enfermedades respiratorias en adultos. Todavía existen pocas cepas de S. pneumoniae resistentes a estos compuestos (menos del 5%), pero su emergencia puede llegar a ser un problema clínico importante. Adela González de la Campa, investigadora del Centro Nacional de Microbiología, apuntó que las vacunas que se han desarrollado frente al neumococo influyen sobre la frecuencia con la que se mantienen las cepas de esta bacteria que son resistentes a los antibióticos. La administración de la vacuna conjugada heptavalente que incluye los 7 serotipos más frecuentes en la enfermedad neumocócica invasiva en niños tiene como efecto adicional el desplazar a los serotipos vacunales, que ahora son sustituidos por otros, que por el momento son menos resistentes a las quinolonas.

La proteína FtsZ es un posible blanco para la inhibición del proceso de división celular bacteriana, ya que es necesaria para este proceso en la mayoría de las bacterias. Mediante estudios de dinámica molecular se han realizado predicciones sobre la actividad GTPasa de esta proteína, que luego se han verificado experimentalmente en el laboratorio. Este trabajo lo presentó Miguel Vicente, profesor en el Centro Nacional de Biotecnología y coordinador del programa COMBACT. Los nuevos datos obtenidos se aplicarán al diseño de fármacos capaces de inhibir FtsZ de bacterias Gram negativas, las más difíciles de combatir, ya que por ahora el mejor inhibidor de su actividad que se ha encontrado solo se ha mostrado activo frente a las bacterias Gram positivas.

Del laboratorio de investigación a la producción de nuevas medicinas en la industria farmacéutica

En la segunda parte de la jornada se debatieron los aspectos clave para la traslación de los resultados obtenidos por los grupos de investigación al desarrollo de nuevos productos farmacéuticos en la industria. Desde el Centro de Investigación y Desarrollo Farmacéutico de los Laboratorios Ferrer

Teresa Pellicer transmitió la idea de que el proceso de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos es largo y costoso. Desde el momento inicial en el que se propone una nueva idea y se reúnen las miles de posibles moléculas candidatas para obtener un nuevo fármaco, pasando por las mejoras que introduce la química médica para lograr sustancias que posteriormente se puedan ensayar en las fases preclínica y clínica, donde finalmente se prueban sus efectos y eficacia en seres humanos, pasan más de 12 años y se gastan millones de euros. Como el esfuerzo para desarrollar todo el proceso de investigación y desarrollo es grande y ha de hacerse de manera continua, resulta imprescindible la colaboración de todas las entidades implicadas, desde las instituciones académicas hasta las grandes empresas farmacéuticas. Sólo así se piensa que podamos llegar a la meta que deseamos: combatir todo aquél patógeno que nos haga frente, y poder seguirlo haciendo conforme ellos vayan desarrollando nuevas estrategias para resistir a los nuevos fármacos.

Proceso para conseguir un nuevo medicamento. En la actualidad una nueva idea sobre cómo frenar las infecciones no se concreta en un nuevo medicamento en menos de quince años y tras unos gastos de mil millones de Euros. Se empieza ensayando si en una colección de compuestos, que puede incluir hasta cien mil distintos (2008) hay alguno capaz de bloquear alguna función de las bacterias, y se acaba con las fases clínicas en las que el medicamento acaba probándose en seres humanos (miles en la última fase), en los que ha de demostrar que se puede eliminar por la orina, que es inocuo, que cura y que además es mejor que las terapias ya existentes. Si todo sale bien el antibiótico se podrá usar para tratar las infecciones en los pacientes. Según avanza el proceso van siendo menos los compuestos que cumplen con los requisitos para llegar a ser un medicamento, y los costes de la investigación van siendo cada vez mayores. Al final se puede tener un antibiótico que producirá unos 400 millones de euros anuales de beneficio, pero cuya explotación quedará limitada a los veinte años de vigencia de una patente.

Por otro lado, se presentaron las redes y asociaciones empresariales que existen para apoyar la labor tanto de instituciones académicas como de empresas. Dentro de la Red Enterprise Europe, formada por más de 600 instituciones de 40 países, se describieron los servicios que ofrece el nodo de Madrid, constituido por la Red Enterprise Europe madri+d. Según su coordinadora, Paloma Mallorquín, el objetivo de esta red es favorecer la colaboración entre la producción de conocimiento y su explotación económica. Se trata de una red coordinada por la Fundación madri+d que opera en forma de consorcio, del que forman parte entre otras entidades como el CSIC, asociaciones empresariales y la Cámara de Comercio e Industria de Madrid.

Asimismo se dieron a conocer dos agrupaciones que promueven el intercambio de conocimientos entre las instituciones académicas y las empresas que trabajan en el sector de la biotecnología. Rogelio Pardo, gerente deMadrid Biocluster, habló de los objetivos y servicios que ofrece el cluster de Biotecnología de Madrid, e Isabel García, Secretaria General de Asebio, expuso la oferta de actividades de la Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO).

Otro apoyo con el que cuentan los científicos investigadores de la Comunidad de Madrid son los programas de actividades de I+D en biomedicina de la Consejería de Educación. Beatriz Presmanes, Jefa de Área de Programas de Investigación, habló de su experiencia como gestora de ayudas a proyectos de investigación y de las principales características de las ayudas que ofrece la administración.

Para completar el punto de vista empresarial. Juan Ignacio Imbaud, representante de la empresa Protein Alternatives (ProAlt), contó los entresijos de la creación de esta nueva empresa que está dedicada a la producción y comercialización de anticuerpos y proteínas útiles en el diagnóstico de enfermedades como el cáncer. La empresa fue creada en 2006 en el Parque Científico de Tres Cantos y con el tiempo ha ido incorporando personal y ampliando la superficie de sus instalaciones. Para la expansión de esta empresa ha sido vital establecer alianzas estratégicas con otras empresas biofarmacéuticas, instituciones hospitalarias y grupos de investigación.

* Marta García-Ovalle está contratada en Biomol Informatics con fondos de laFundación Jorge Juan para trabajar en difusión científica.

Expulsados del paraíso: otra reinterpretación de los virus

Publicado por Miguel Vicente el 31 Marzo, 2009

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autor: Miguel Vicente

Si algo caracteriza a los virus es que son, en número de individuos, los seres más numerosos del planeta. Habitamos los seres vivos, bacterias, arqueas y eucariotas en un océano de virus que nos utilizan a su antojo para propagarse. A diferencia de las células, los virus no pueden realizar ninguna función vital de manera autónoma, para todas ellas necesitan esclavizar a una célula, a la que, cuando han culminado su multiplicación, acaban por abandonar, y a veces por matar. La verdad es que no sabemos muy bien dónde clasificar a estos molestos entes. Algunos de ellos, como el virus mosaico del tabaco, incluso se pueden cristalizar como si fuesen sal. En este artículo se comenta una reciente publicación en la que sus autores opinan que los virus deben ser definitivamente expulsados del árbol de la vida.

Adán y Eva expulsados del paraíso terrenal. Ilustración de William Blake para “El paraíso perdido” de John Milton, fechada en 1808

1. Los virus no están vivos. Basan su casi bíblica opinión David Moreira y Purificación López-García en diez argumentos, un número asimismo bíblico. Empezando por el más contundente, que los virus no están vivos. Puede decirse, que si bien los virus, ellos solos, no manifiestan signos de vida, no ocurre así cuando se introducen en otro organismo. Pero los autores opinan que en esas circunstancias los virus ni viven ni evolucionan sino que son vividos y evolucionados por las células a las que infectan. Según ellos, los virus son fragmentos celulares que se especializan en viajar de una otra célula, y por ello no se les puede considerar como seres vivos auténticos, al igual que una cremallera de una cazadora cuando está ella sola no es un vestido.

2, 3 y 4. Los virus tienen muy diversos orígenes, no tienen linajes ancestrales y sus linajes carecen de continuidad. Los virus se parecen más a los elementos genéticos como los plásmidos y transposones, especializados en transferirse de una a otra célula, que a las células y como ellos no tienen un origen común, sino que han surgido en diversas ocasiones. Por el contrario las células se piensa que tienen todas un origen común. Además los virus no parece que contengan elementos ancestrales comunes. Si bien algunas de las proteínas de los virus comparten algunas estructuras, muy posiblemente esto sea simplemente porque para realizar una función determinada hay solo un número limitado de estructuras que pueden hacerlo. Por otra parte los virus adquieren genes de otros organismos con gran facilidad, por lo que cualquier linaje se diluye rápidamente al incorporase numerosos genes de diversas procedencias. Ocurriría lo mismo que si tratásemos de trazar nuestro árbol genealógico basándonos en la ropa que hay en nuestro armario.
Cada célula recibe de su madre, por regla general, la mitad de los componentes que ésta posee en el momento de la división, que además están contenidos en una membrana, que también se reparte entre las dos células hijas: es lo que se llama la herencia de la membrana. Los virus no funcionan así, sino que en cada infección viral se multiplican los componentes virales de tal manera que los componentes iniciales quedan por completo diluidos en la descendencia, y lo que es más, aquéllos virus que tienen membrana, no la sintetizan, sino que la toman prestada de la célula que han invadido. La carencia de una membrana heredada es, según los autores, una prueba contundente de que los linajes virales no tienen continuidad. De manera similar nadie sería capaz de trazar nuestro árbol genealógico a partir de nuestra camisa.

5. Compartir hospedantes distantes no significa antigüedad. Este argumento se basa en que los virus tienen la habilidad de cambiar de un hospedante a otro con cierta facilidad, por ejemplo, el virus VIH, que se cree procede de los simios, ha adquirido recientemente la capacidad de infectar al hombre, y el virus de la gripe aviar ha podido pasar de las aves al hombre en más de una ocasión. Esta propiedad hace que sea muy dudoso el que los virus hayan coevolucionado con sus hopedantes y que los virus que infectan organismos muy poco emparentados se hayan originado antes de la divergencia de sus hospedantes. En otras palabras, sería difícil averiguar quienes fueron nuestros tatarabuelos rastreando el árbol genealógico de nuestro sastre.

6, 7, 8 y 9. Los genes metabólicos y los de traducción que tienen los virus proceden de las células, los virus se los han robado y además es difícil que los conserven. Los virus, como dijimos, no pueden hacer nada fuera de una célula, pero algunos contienen genes que sabemos intervienen en procesos metabólicos, incluso algunos que sirven para sintetizar proteínas, por lo que podrían ser parte de un metabolismo viral esquemático. Pero cuando estos genes se analizan en detalle se comprueba que son todos de origen celular, los virus los han adquirido de las células que parasitan y los transportan de una a otra según la van infectando. Pese a ello, los virus frecuentemente adquieren genes de las células que infectan y los intercambian con gran facilidad. Una vez más nos equivocaríamos de cabo a rabo si creyésemos que, porque compramos la ropa en una de sus tiendas, el dueño de Zara es nuestro padre. Es más la ropa que ahora tenemos difícilmente se la pondrán nuestros tataranietos.

10. La sencillez no es sinónimo de antigüedad. Como último razonamiento, los autores nos proponen reflexionar sobre que la aparente sencillez de los virus no es un rasgo de que sean primitivos, sino de que por su vida de parásitos han descartado todo lo que les resulta un impedimento para multiplicarse con rapidez. El que un nadador se quede solo con el traje de baño no es porque sea un ser primitivo, sino porque se quita todo lo que le frena la velocidad de su brazada.

La propuesta de que expulsemos a los virus del paraíso, es de todas maneras un tanto radical y en gran medida es un reflejo de la simplicidad de nuestro raciocinio y no es culpa de la complejidad del mundo animado. Como ya apuntaba en el preámbulo de este comentario, los virus viven cuando infectan una célula, y por lo tanto no podemos decir que sean como las piedras, no siempre son seres inanimados, pero nuestra lógica no solo no comprende muy bien, sino que se siente muy inquieta, ante estas situaciones intermedias tan abundantes en el mundo: que la tela no sea blanca ni negra, sino gris natural.

REFERENCIAD. Moreira and P. López-García. 2009. Ten reasons to exclude viruses from the tree of life. Nature Rev. Microbiol. 7: 306-311.

Billete de ida y vuelta: cómo la tuberculosis sale y regresa a África

Publicado por Miguel Vicente el 19 Julio, 2009

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autor: Miguel Vicente

Hay distintas variedades del bacilo de Koch, no todas con la misma virulencia, que se encuentran en distintas partes del mundo, en su conjunto forman el complejo Mycobacterium tuberculosis (lo abreviaremos como Mtb) y sus características genéticas han servido para proponer un árbol genealógico de la tuberculosis, que pudo originarse en África, transmitirse al ganado bovino y, tras extenderse por otros continentes, regresar de nuevo a su continente natal. Pero en gran medida la distribución de la tuberculosis depende de la riqueza, los lugares más pobres se llevan la peor parte en cuanto al número de enfermos y son al mismo tiempo los que más dificultades encuentran para combatirla. Por un lado el tratamiento resulta caro, y por el otro es demasiado largo.

El viaje de ida vuelta desde África de la tuberculosis. En el mapa se muestran las rutas iniciales de dispersión de la tuberculosis, estamos viendo lo que debió ocurrir hace 50.000 años. Los linajes modernos derivan posiblemente de la dispersión iniciada por la rama coloreada en negro hace 50.000 años. Dos linajes antiguos (Mycobacterium africanum, flechas en castaño y verde) no salieron de África y aún persisten en la actualidad, los linajes modernos son las flechas en rojo, púrpura y azul.

Se han identificado seis linajes de Mtb, los seis están presentes en África y se supone que todos se originaron allí. Dos de ellos se les conoce como Mycobacterium africanum permanecieron en África y no cruzaron a otros continentes. Las migraciones humanas se realizaron en la antigüedad siguiendo por lo general rutas terrestres por vías que no sobrepasaban los 2.000 metros de altitud. La dispersión de linajes de Mtb se hizo inicialmente por rutas terrestres, posiblemente desde África pasaron a Mesopotamia hace unos 40.000 años y de ahí sedispersaron por todo el mundo. Los linajes modernos se desarrollaron en las zonas del mundo con mayor crecimiento de la población, Europa, India y China. La navegación, desde hace 500 años ha permitido la dispersión moderna en la que se infecta de nuevo África con linajes modernos, lo que se llama el viaje de “ida y vuelta desde África”.

La tuberculosis acompañó el crecimiento de la población mundial. Desde hace 2000 años el aumento de la población en Europa Occidental, India y el Este de Asia ha ido acompañado por la dispersión de los linajes nuevos, que además, por la facilidad de comunicación, han roto la barrera natural de dispersión que suponían los océanos y las tierras de altitud superior a los 2000 metros. Cada punto gris representa un millón de habitantes. La situación refleja mas o menos el momento en que se inicia el siglo veinte, los colores representan los linajes modernos y su dispersión.

Recientemente Sebastien Gagneux del MRC de Londres y su equipo han secuenciado 22 estirpes de Mtb con representantes de todos los linajes, utilizando el procedimiento desecuenciación masiva. Han comparado con datos similares obtenidos de la secuencia de variedades de tuberculosis animal (las que afectan al ganado bovino y caprino, a los roedores y a las focas) y así han determinado las mutaciones que contiene cada estirpe lo que ha llevado a conclusiones interesantes. En otras bacterias, como es el caso de Streptococcus, según se van secuenciando los genomas completos de nuevas variedades se van encontrando nuevos genes. Aunque cada vez el número de genes nuevos que se encuentran al secuenciar un nuevo genoma es menor, por muchas variedades que se secuencien nunca se tendrán a ciencia cierta todos los genes que pueden existir en la especie, de manera que se postula que en estas bacterias no existe un genoma único, sino que comparten lo que se llama un “pangenoma” del que cada una posee la mayoría de los genes pero puede además contener genes adicionales diferentes. No ha sido así el caso de Mtb, en todas las secuencias nuevas tan solo aparecen cuatro nuevos genes que no se habían encontrado en los genomas secuenciados antes.

¿Por qué el pangenoma del bacilo de Koch parece ser cerrado? Posiblemente sea una consecuencia de su forma de vida y una explicación sería que en la historia de Mtb hay cuellos de botella, entre ellos el más importante es que en la transmisión de la enfermedad se pasan solo de 1 a 10 bacterias, por lo que el tamaño de la población efectiva de Mtb en el mundo es posiblemente muy pequeño. Mtb es una bacteria clonal, ha evolucionado por deleción de un genoma ancestral único y por su modo de vida los genes que ha perdido nunca los recuperará. Además la transferencia horizontal de genes, los varios procesos por los que muchas otras bacterias intercambian genes entre ellas, está en la actualidad interrumpida.

Cuando una población está formada, como le ocurre a la de Mtb, por muy pocos individuos la deriva genética, el efecto de que por azar se pierdan todos los individuos que portan un gen determinado, tiene consecuencias muy importantes. Los linajes de Mtb pueden por ello mostrar diferencias notables en su virulencia. Por ejemplo en Gambia coexisten linajes modernos de Europa y América junto a otro linaje ancestral africano y analizándolos se ha comprobado que los linajes modernos, aunque se transmiten con la misma eficacia que el linaje africano, son más fácilmente reactivables, es decir que la infección progresa con más frecuencia desde la fase de tuberculosis latente a la de tuberculosis activa.

Otras conclusiones interesantes derivadas del análisis genómico de Mtb es que el ancestro común de M. tuberculosis y M. bovis (causante de la tuberculosis del ganado bovino) pudo ser un patógeno humano que hoy no existe. Queda sin resolver todavía un enigma ¿de dónde deriva la tuberculosis en el Nuevo Mundo? Hoy en día los linajes de la tuberculosis en ese continente son de tipo moderno, sin embargo en algunos restos arqueológicos precolombinos aparecen lesiones que indican que proceden de personas que padecieron tuberculosis, por lo que posiblemente ya en la América anterior al descubrimiento hubo tuberculosis, pero la Mtb original ha desaparecido y en la actualidad se encuentra el linaje moderno procedente de Europa.

Distribución actual de los linajes de tuberculosis. El mapa representa la situación del mundo hacia 1999 cuando la población alcanzó los seis mil millones de habitantes. Los colores son los mismos que en la figura del encabezamiento.

La Organización Mundial de la Salud ha propuesto un plan, llamado DOTS, para combatir la enfermedad entre cuyas acciones recientes se encuentra la iniciativa STOP TB, que ya comentamos en otro artículo. El plan DOTS deriva sus siglas del equivalente en inglés de “Tratamiento corto con observación directa” (Directly Observed Treatment Short course). Pero implantarlo resulta, en muchos lugares con escasos medios, difícil. No solo se necesita disponer de la medicación, sino que es necesaria una supervisión por el personal sanitario que garantice que se administra de forma correcta y por el tiempo prescrito, y esto (lo que se ha llamado el DOT del DOTS) resulta muy gravoso para los sistemas sanitarios de muchos países pobres. Relacionado con el problema de la falta de recursos se discute si resulta útil diagnosticar en ellos tanto la tuberculosis latente como los casos de infección por Mtb MDR (que es resistente a los antibióticos con los que se inicia el tratamiento) si luego no se va a disponer de medicinas para tratar a las personas infectadas. O si se debe seguir vacunando a los niños en áreas endémicas y sobre todo a los que tienen VIH ya que la vacuna BCG es problemática en individuos inmunodeprimidos.

Existen nuevos medicamentos que se están probando para evaluar su utilidad para tratar la enfermedad. Entre ellos están la Diarylquinolonas (DARQs) como TMC207, que a concentraciones bajas (nanomolares) tienen efecto antibiótico frente a la ATP sintasa de Mtb pero no afectan a la enzima mitocondrial. Se espera que su actividad a esas bajas dosis y su especificidad facilitarán su administración, además aunque se generen resistentes en el gen que codifica la sintasa a la misma frecuencia que para otros genes, se espera que al ser muy corta la duración del tratamiento, se minimice su aparición en los pacientes.

Este artículo está basado en comunicaciones presentadas en Göteborg durante el simposioJorgen Lehman y Gerhard Domagk sobre Tuberculosis el 1 de julio del presente año 2009.

Las pistas del asesino: Helicobacter pylori y la muerte del emperador

Publicado por Miguel Vicente el 31 Mayo, 2009

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autor: Marcin Krupka. Becado por la Fundación “La Caixa” en el Centro Nacional de Biotecnología

El cáncer del estómago es el segundo tipo más común de tumores en los hombres y el cuarto en las mujeres. Dentro del conjunto de los tumores malignos, es el segundo que más muertes causa. El agente principal que provoca este tipo de cáncer es la infección por la bacteriaHelicobacter pylori, por ahora la única bacteria capaz de inducir la formación de tumores malignos que se conoce.
Dentro de las varias cepas de H. pylori, que pueden infectarnos las mas virulentas son las que poseen la isla de patogenicidad Cag, que está formada por unos 40 genes. Precisamente la mayoría de los pacientes en los que H. pylori provoca la aparición de cáncer de estómago son los infectados con las bacterias que poseen esta isla de patogenicidad Cag. Alrededor del 1 % de los infectados desarrollan cáncer de estómago y 0,3% el linfoma de MALT (el linfoma de la mucosa asociada al tejido linfoide).

¿Murió Napoleón Bonaparte de cáncer de estómago?.Durante mucho tiempo se especuló sobre si la muerte del emperadorderrocado había sido producida por enveneneamiento con arsénico. Perolos estudios forenses recientes apuntan a que su asesino fue la bacteria,Helicobacter pylori.

ADVERTENCIA DEL MODERADOR: El contenido de este foro es estrictamente científico y docente, noes un consultorio de salud. Por ello ni estamos capacitados niautorizados para responder a consultas de carácter médico-sanitario queexpongan casos personales. En caso de necesitar consejo médico recomendamos consultar al médico de cabecera o especialista habitual.
Visto que estas advertencias han sido ignoradas por muchos comentarios, el moderador ha cerrado el tema.

Hay que advertir desde el principio que hasta ahora no se ha explicado con exactitud y en detalle el mecanismo por el que H. pylori induce la formación de cánceres. Sin embargo, el progreso en el conocimiento de cómo se comporta la bacteria, y de cómo una célula humana se convierte en cancerosa van poco a poco convergiendo para arrojar algo más de luz sobre esta enfermedad. Sin duda, el avance que se obtenga en el futuro, nos permitirá no solo entender mejor estos complejos procesos sino que será crucial para encontrar las terapias más adecuadas para su posible curación.

La causa principal de todos los tipos de cáncer son errores que aparecen en el material genético (ADN) de las células. Son muy diversos los agentes que los provocan, algunos son compuestos químicos (por ejemplo los contenidos en el humo del tabaco), también las radiaciones (incluido el exceso de radiación solar) o agentes infecciosos como H. pylori. A causa de esos errores se pueden producir mutaciones en el ADN, que en algunos casos hacen que una célula normal sana se convierta en maligna (cancerosa) y esto ocurre porque pierde la capacidad de controlar su crecimiento y proliferación de modo que la célula cancerosa crece y se multiplica más allá de los límites normales ocupando incluso lugares del cuerpo que no le corresponden.

A diferencia de las células normales, las células cancerosas no entran en el proceso de apoptosis, en el que sufren un proceso programado de muerte, cuando su ADN está dañado, sino que proliferan de forma descontrolada.

Por otra parte, las células normales de nuestro cuerpo presentan un comportamiento altruista: cuando se dañan o envejecen, entran en un proceso que recuerda en su bioquímica al desprendimiento de las hojas de un árbol, por lo que se ha llamado apoptosis, una de esas palabrejas que tanto gustan a los científicos pero que no es más que la traducción al griego de la palabra desprendimiento. La apoptosis es una muerte celular programada, un proceso por el que se eliminan células dañadas o incluso, durante algunas etapas del desarrollo del embrión, células que ya no son necesarias para las etapas siguientes. Además de librase de ellas, la apoptosis permite que sus restos sean aprovechados por otras células vivas. Pero las células cancerosas tienen por lo general un comportamiento egoísta, evitan la apoptosis, se propagan sin límites y además pueden invadir otros órganos, de ahí su peligro.

Ya contamos en otro artículo cómo H. pylori se adapta a vivir en un ambiente tan inhóspito como el estómago. La mayoría de los pacientes infectados no muestra ningún síntoma ni molestia y las bacterias normalmente persisten en su estómago durante toda la vida. Pero en otros la infección con H. pylori provoca úlceras gástricas o el mencionado cáncer de estómago.

La isla de patogenicidad Cag, de origen desconocido, es una adquisición relativamente reciente del cromosoma de algunas cepas de H. pylori y los genes que contiene no son imprescindibles para su supervivencia en el estómago ya que hay muchas cepas que carecen de ella. Pero se ha comprobado que, coincidiendo con el alto porcentaje de población que padece cáncer de estómago en esa zona, la mayoría de las bacterias aisladas de las personas que viven en Asia oriental tiene este conjunto de genes de virulencia. Entre los habitantes de la Unión Europea, el porcentaje es significativamente menor (sólo 50% de los infectados). Esto no quiere decir que la mitad de los europeos que tienen H. pylori padecerá cáncer del estómago ya que la posibilidad de tenerlo se acentúa por otras causas, como el tabaquismo, los malos hábitos alimenticios y la contaminación ambiental. También influye el sexo, el número de hombres que lo padecen duplica al de las mujeres.

En la isla Cag hay varios componentes que intervienen en la patogenicidad de H. pylori. Para empezar hay genes de la isla que dirigen la producción por la bacteria de componentes de una estructura parecida a una jeringa que facilita la entrada de proteínas, como la proteína CagA, desde la bacteria a la célula del epitelio del estómago. A CagA se le atribuye la capacidad de causar el cáncer ya que su efecto es desregular las rutas de señalización dentro de las células infectadas (es decir la comunicación interna entre sus distintos componentes) provocando así cambios en la expresión de muchos genes. CagA afecta al citoesqueleto (el armazón interno de las células) y a la adherencia de las células, de manera que les cambia la forma y las desprende de su entorno. Finalmente hay genes Cag que en la célula de la mucosa gástrica inducen la síntesis de sustancias, como el factor TNF-alfa y las interleukinas, que provocan inflamación en las zonas infectadas. La inflamación desemboca en la formación de radicales libres, como las especies reactivas del oxígeno, que pueden dañar al ADN de las células del estómago aumentando así la posibilidad de formación de cáncer. Todos esos cambios convierten finalmente las células sanas en malignas, y varios de ellos, como la producción de radicales libres, la mutación del ADN en las mitocondrias (encargadas de producir la energía de las células) y la disminución de la capacidad de reparar las lesiones en el ADN (un efecto que favorece la aparición de mutaciones), se ha podido ya demostrar que ocurren en animales de experimentación infectados y en muestras de tejidos obtenidos de pacientes con gastritis crónica.

El caso de H. pylori es, por todo lo dicho, un buen ejemplo de cómo el estudio de las bacterias va a sernos de gran utilidad en el futuro, algo que debiera ser considerado a la hora de establecer las prioridades en la investigación. No olvidemos que un gran número de las enfermedades que, como el cáncer causado por H. pylori, provocan la muerte son infecciones, entre ellas la pulmonía causada por el estreptococo, o la tuberculosis producida por el bacilo de Koch, frente a los que disponemos de pocos antibióticos eficaces.

Para nuestra tranquilidad hay que decir que el organismo dispone de varios mecanismos de defensa contra los agentes carcinogénicos y que los comúnmente llamados hábitos sanos los refuerzan. Igualmente resulta muy importante el consultar con un médico cuando se sospecha que se padece alguna enfermedad, así como seguir a rajatabla las instrucciones sobre la terapia que se nos recete. Y sobre todo es importante no automedicarse, ya que a veces hay enfermedades muy diferentes que manifiestan los mismos síntomas pero no tienen la misma cura, es más, los medicamentos no tienen el mismo efecto en todas las personas.

REFERENCIA

AMD Machado, C Figueiredo, E Touati, V Máximo, S Sousa, V Michel, F Carneiro, FC Nielsen, R Seruca, and LJ Rasmussen. 2009. Helicobacter pylori infection induces genetic instability of nuclear and mitochondrial DNA in gastric cells. Clin Cancer Res. 15: 2995-3002.

EE.UU. autoriza su segundo ensayo con células embrionarias contra la ceguera

EE.UU. autoriza su segundo ensayo con células embrionarias contra la ceguera
La Agencia Estadounidense del Medicamento (FDA) ha autorizado el segundo ensayo clínico en el mundo que permitirá usar células madre de origen embrionario en humanos. Mientras el primero trata de determinar la utilidad de esta terapia en pacientes con daño medular, en esta ocasión, el permiso se ha concedido para probar si este tratamiento experimental logra frenar un tipo de ceguera progresiva.
FUENTE \| El Mundo Digital	23/11/2010

Según ha anunciado la compañía Advanced Cell Technology, liderada por el doctor Robert Lanza, uno de los 'popes' en el estudio con células embrionarias, las pruebas comenzarán con sólo 12 pacientes adultos para demostrar la seguridad de este material.

La patología elegida para esta segunda prueba con humanos es la distrofia macular de Stargardt, una ceguera progresiva que suele aparecer en pacientes de entre 10 y 20 años y que está causada por la degeneración del epitelio retiniano pigmentario. La enfermedad no tiene tratamiento por el momento.

POLÉMICO MATERIAL

Las células madre que se pueden obtener de embriones humanos sobrantes de procesos de reproducción asistida llevan años sometidas a constantes idas y venidas en la legislación estadounidense. Si durante el mandato del presidente George Bush se vetó su financiación con fondos públicos, la decisión de su sucesor, Barack Obama, de levantar dicho freno tampoco ha estado exenta de polémica. De momento, la financiación pública continúa mientras los tribunales estudian el recurso interpuesto por dos científicos pro vida.

Las células madre son aquéllas que dan origen a todos los linajes celulares del cuerpo humano durante el proceso de formación del embrión. Precisamente por esta plasticidad, se estudia su uso desde hace una década para tratar de reparar diversos tejidos dañados del organismo (en este caso, el epitelio de la retina que se degenera a causa de esta enfermedad).

El uso de embriones humanos genera dudas éticas en ciertos sectores de la sociedad, por lo que algunos investigadores han tratado de reemplazar estas células con las células madre que se pueden obtener de los tejidos del organismo humano ya adulto (por ejemplo, la médula ósea o la grasa); aunque los resultados obtenidos hasta ahora demuestran que éstas poseen menos plasticidad que las procedentes de embriones.

En el caso de la compañía Advanced Cell Technology, los investigadores emplean un método pionero para obtener células madre sin necesidad de destruir el embrión. Como explica la agencia Reuters, Lanza y su equipo toman una sola célula cuando el embrión consta de sólo ocho células, igual que se hace para estudiar ciertas patologías genéticas en los procesos de fecundación 'in vitro'. De esta manera, la célula obtenida puede cultivarse en el laboratorio hasta convertirla en células retinianas (que se inyectarán posteriormente a los pacientes), mientras el embrión sigue su desarrollo normalmente.

Para obtener el permiso de la FDA, Lanza ha debido demostrar que las células embrionarias ya transformadas en retinales no ocasionarán ningún posible riesgo de tumores a los pacientes tratados, uno de los temores que aún persisten sobre el uso de este material humano. Un proceso que ha tardado un año; aunque aún puede pasar mucho más tiempo hasta que se demuestre su eficacia y cualquier tipo de tratamiento celular llegue al mercado.

Autor: María Valerio