Billete de ida y vuelta: cómo la tuberculosis sale y regresa a África
autor: Miguel Vicente
Hay distintas variedades del bacilo de Koch, no todas con la misma virulencia, que se encuentran en distintas partes del mundo, en su conjunto forman el complejo Mycobacterium tuberculosis (lo abreviaremos como Mtb) y sus características genéticas han servido para proponer un árbol genealógico de la tuberculosis, que pudo originarse en África, transmitirse al ganado bovino y, tras extenderse por otros continentes, regresar de nuevo a su continente natal. Pero en gran medida la distribución de la tuberculosis depende de la riqueza, los lugares más pobres se llevan la peor parte en cuanto al número de enfermos y son al mismo tiempo los que más dificultades encuentran para combatirla. Por un lado el tratamiento resulta caro, y por el otro es demasiado largo.
El viaje de ida vuelta desde África de la tuberculosis. En el mapa se muestran las rutas iniciales de dispersión de la tuberculosis, estamos viendo lo que debió ocurrir hace 50.000 años. Los linajes modernos derivan posiblemente de la dispersión iniciada por la rama coloreada en negro hace 50.000 años. Dos linajes antiguos (Mycobacterium africanum, flechas en castaño y verde) no salieron de África y aún persisten en la actualidad, los linajes modernos son las flechas en rojo, púrpura y azul.
Se han identificado seis linajes de Mtb, los seis están presentes en África y se supone que todos se originaron allí. Dos de ellos se les conoce como Mycobacterium africanum permanecieron en África y no cruzaron a otros continentes. Las migraciones humanas se realizaron en la antigüedad siguiendo por lo general rutas terrestres por vías que no sobrepasaban los 2.000 metros de altitud. La dispersión de linajes de Mtb se hizo inicialmente por rutas terrestres, posiblemente desde África pasaron a Mesopotamia hace unos 40.000 años y de ahí sedispersaron por todo el mundo. Los linajes modernos se desarrollaron en las zonas del mundo con mayor crecimiento de la población, Europa, India y China. La navegación, desde hace 500 años ha permitido la dispersión moderna en la que se infecta de nuevo África con linajes modernos, lo que se llama el viaje de “ida y vuelta desde África”.
Recientemente Sebastien Gagneux del MRC de Londres y su equipo han secuenciado 22 estirpes de Mtb con representantes de todos los linajes, utilizando el procedimiento desecuenciación masiva. Han comparado con datos similares obtenidos de la secuencia de variedades de tuberculosis animal (las que afectan al ganado bovino y caprino, a los roedores y a las focas) y así han determinado las mutaciones que contiene cada estirpe lo que ha llevado a conclusiones interesantes. En otras bacterias, como es el caso de Streptococcus, según se van secuenciando los genomas completos de nuevas variedades se van encontrando nuevos genes. Aunque cada vez el número de genes nuevos que se encuentran al secuenciar un nuevo genoma es menor, por muchas variedades que se secuencien nunca se tendrán a ciencia cierta todos los genes que pueden existir en la especie, de manera que se postula que en estas bacterias no existe un genoma único, sino que comparten lo que se llama un “pangenoma” del que cada una posee la mayoría de los genes pero puede además contener genes adicionales diferentes. No ha sido así el caso de Mtb, en todas las secuencias nuevas tan solo aparecen cuatro nuevos genes que no se habían encontrado en los genomas secuenciados antes.
La Organización Mundial de la Salud ha propuesto un plan, llamado DOTS, para combatir la enfermedad entre cuyas acciones recientes se encuentra la iniciativa STOP TB, que ya comentamos en otro artículo. El plan DOTS deriva sus siglas del equivalente en inglés de “Tratamiento corto con observación directa” (Directly Observed Treatment Short course). Pero implantarlo resulta, en muchos lugares con escasos medios, difícil. No solo se necesita disponer de la medicación, sino que es necesaria una supervisión por el personal sanitario que garantice que se administra de forma correcta y por el tiempo prescrito, y esto (lo que se ha llamado el DOT del DOTS) resulta muy gravoso para los sistemas sanitarios de muchos países pobres. Relacionado con el problema de la falta de recursos se discute si resulta útil diagnosticar en ellos tanto la tuberculosis latente como los casos de infección por Mtb MDR (que es resistente a los antibióticos con los que se inicia el tratamiento) si luego no se va a disponer de medicinas para tratar a las personas infectadas. O si se debe seguir vacunando a los niños en áreas endémicas y sobre todo a los que tienen VIH ya que la vacuna BCG es problemática en individuos inmunodeprimidos.
Este artículo está basado en comunicaciones presentadas en Göteborg durante el simposioJorgen Lehman y Gerhard Domagk sobre Tuberculosis el 1 de julio del presente año 2009.
La tuberculosis acompañó el crecimiento de la población mundial. Desde hace 2000 años el aumento de la población en Europa Occidental, India y el Este de Asia ha ido acompañado por la dispersión de los linajes nuevos, que además, por la facilidad de comunicación, han roto la barrera natural de dispersión que suponían los océanos y las tierras de altitud superior a los 2000 metros. Cada punto gris representa un millón de habitantes. La situación refleja mas o menos el momento en que se inicia el siglo veinte, los colores representan los linajes modernos y su dispersión.
Recientemente Sebastien Gagneux del MRC de Londres y su equipo han secuenciado 22 estirpes de Mtb con representantes de todos los linajes, utilizando el procedimiento desecuenciación masiva. Han comparado con datos similares obtenidos de la secuencia de variedades de tuberculosis animal (las que afectan al ganado bovino y caprino, a los roedores y a las focas) y así han determinado las mutaciones que contiene cada estirpe lo que ha llevado a conclusiones interesantes. En otras bacterias, como es el caso de Streptococcus, según se van secuenciando los genomas completos de nuevas variedades se van encontrando nuevos genes. Aunque cada vez el número de genes nuevos que se encuentran al secuenciar un nuevo genoma es menor, por muchas variedades que se secuencien nunca se tendrán a ciencia cierta todos los genes que pueden existir en la especie, de manera que se postula que en estas bacterias no existe un genoma único, sino que comparten lo que se llama un “pangenoma” del que cada una posee la mayoría de los genes pero puede además contener genes adicionales diferentes. No ha sido así el caso de Mtb, en todas las secuencias nuevas tan solo aparecen cuatro nuevos genes que no se habían encontrado en los genomas secuenciados antes.
¿Por qué el pangenoma del bacilo de Koch parece ser cerrado? Posiblemente sea una consecuencia de su forma de vida y una explicación sería que en la historia de Mtb hay cuellos de botella, entre ellos el más importante es que en la transmisión de la enfermedad se pasan solo de 1 a 10 bacterias, por lo que el tamaño de la población efectiva de Mtb en el mundo es posiblemente muy pequeño. Mtb es una bacteria clonal, ha evolucionado por deleción de un genoma ancestral único y por su modo de vida los genes que ha perdido nunca los recuperará. Además la transferencia horizontal de genes, los varios procesos por los que muchas otras bacterias intercambian genes entre ellas, está en la actualidad interrumpida.
Cuando una población está formada, como le ocurre a la de Mtb, por muy pocos individuos la deriva genética, el efecto de que por azar se pierdan todos los individuos que portan un gen determinado, tiene consecuencias muy importantes. Los linajes de Mtb pueden por ello mostrar diferencias notables en su virulencia. Por ejemplo en Gambia coexisten linajes modernos de Europa y América junto a otro linaje ancestral africano y analizándolos se ha comprobado que los linajes modernos, aunque se transmiten con la misma eficacia que el linaje africano, son más fácilmente reactivables, es decir que la infección progresa con más frecuencia desde la fase de tuberculosis latente a la de tuberculosis activa.
Otras conclusiones interesantes derivadas del análisis genómico de Mtb es que el ancestro común de M. tuberculosis y M. bovis (causante de la tuberculosis del ganado bovino) pudo ser un patógeno humano que hoy no existe. Queda sin resolver todavía un enigma ¿de dónde deriva la tuberculosis en el Nuevo Mundo? Hoy en día los linajes de la tuberculosis en ese continente son de tipo moderno, sin embargo en algunos restos arqueológicos precolombinos aparecen lesiones que indican que proceden de personas que padecieron tuberculosis, por lo que posiblemente ya en la América anterior al descubrimiento hubo tuberculosis, pero la Mtb original ha desaparecido y en la actualidad se encuentra el linaje moderno procedente de Europa.
Distribución actual de los linajes de tuberculosis. El mapa representa la situación del mundo hacia 1999 cuando la población alcanzó los seis mil millones de habitantes. Los colores son los mismos que en la figura del encabezamiento.
La Organización Mundial de la Salud ha propuesto un plan, llamado DOTS, para combatir la enfermedad entre cuyas acciones recientes se encuentra la iniciativa STOP TB, que ya comentamos en otro artículo. El plan DOTS deriva sus siglas del equivalente en inglés de “Tratamiento corto con observación directa” (Directly Observed Treatment Short course). Pero implantarlo resulta, en muchos lugares con escasos medios, difícil. No solo se necesita disponer de la medicación, sino que es necesaria una supervisión por el personal sanitario que garantice que se administra de forma correcta y por el tiempo prescrito, y esto (lo que se ha llamado el DOT del DOTS) resulta muy gravoso para los sistemas sanitarios de muchos países pobres. Relacionado con el problema de la falta de recursos se discute si resulta útil diagnosticar en ellos tanto la tuberculosis latente como los casos de infección por Mtb MDR (que es resistente a los antibióticos con los que se inicia el tratamiento) si luego no se va a disponer de medicinas para tratar a las personas infectadas. O si se debe seguir vacunando a los niños en áreas endémicas y sobre todo a los que tienen VIH ya que la vacuna BCG es problemática en individuos inmunodeprimidos.
Existen nuevos medicamentos que se están probando para evaluar su utilidad para tratar la enfermedad. Entre ellos están la Diarylquinolonas (DARQs) como TMC207, que a concentraciones bajas (nanomolares) tienen efecto antibiótico frente a la ATP sintasa de Mtb pero no afectan a la enzima mitocondrial. Se espera que su actividad a esas bajas dosis y su especificidad facilitarán su administración, además aunque se generen resistentes en el gen que codifica la sintasa a la misma frecuencia que para otros genes, se espera que al ser muy corta la duración del tratamiento, se minimice su aparición en los pacientes.
Este artículo está basado en comunicaciones presentadas en Göteborg durante el simposioJorgen Lehman y Gerhard Domagk sobre Tuberculosis el 1 de julio del presente año 2009.
