A principios de este mes de julio, una serie de publicaciones on-line en la revista Diabetologia examinó la relación entre el uso de insulina glargina e incidencia de cáncer. Los artículos tuvieron enorme repercusión pública, y generaron una serie de críticas, apoyos y refutaciones. Recientemente, un panel de expertos convocado por el laboratorio patrocinador concluyó que la evidencia era insuficiente y presentaba numerosas dificultades metodológicas y que no se justificaba emitir una recomendación a los pacientes. Una declaración de la autoridad regulatoria europea recomendó a los pacientes que no cambiaran la formulación de insulina en uso hasta que hubiera información más precisa.
Un editorial en una revista competidora criticó la metodología retrospectiva utilizada, enfatizó la necesidad de ensayos clínicos prospectivos (Garg S. et al. Diabetes Technol Therap 2009; 11: 473), y reclamó un pronto análisis de la incidencia de cáncer en un ensayo en curso sobre más de 12.000 pacientes. En efecto, el ensayo prospectivo aleatorizado ORIGIN, que lleva más de 3 años y medio de seguimiento, compara el inicio temprano de insulinoterapia con glargina versus "cuidado usual" en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, y debiera poder proveer información útil, y metodológicamente confiable. Esos resultados son aguardados con impaciencia.
El trasfondo comercial es evidente: la insulina glargina, modificada para obtener un efecto prolongado, es muy ampliamente usada en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus, y tiene una facturación anual de 3.500 millones de dólares.
¿Qué sabemos sobre la conexión entre insulinoterapia y riesgo de cáncer?
Se conoce desde hace años que la insulina humana en diversas formulaciones puede estimular la proliferación y desarrollo de células malignas in vitro, (probablemente a partir de ligarse al receptor a IGF-1 y activar mecanismos de señalización celular). Estudios de observación han mostrado un incremento en el riesgo de morir por cáncer en pacientes diabéticos tratados con insulina respecto de quienes recibieron metformina (hazard ratio: 1.9 por análisis multivariado ; Bowker. Diabetes Care 2006; 29: 254-8).
Diversos estudios in vitro en líneas celulares tumorales humanas estudiaron los efectos de varias formulaciones de insulina (y especialmente, insulina glargina) sobre la ligadura a receptores IGF-1, activación de la señalización intracelular, efecto anti-apoptótico y proliferación celular, con resultados discordantes. Por ejemplo, Le Roith D. Diabetes Metab Res Rev 2007 Nov;23(8):593-9concluyó que una revisión de estos resultados in vitro no mostraba diferencias entre insulina glargina y otras insulinas humanas. Un estudio in vitro no demostró efectos proliferativos de la insulina glargina en una línea celular humana de cáncer pancreático, Colo-357, ni impacto en supervivencia de la insulina glargina en una serie de 125 pacientes diabéticos con cáncer pancreático tratados con diversos tipos de insulina (Erbel S, et al. Diabetes Care 2008 Jun;31(6):1105-11). En otro estudio in vitro, en líneas de cáncer mamario (MCF-7) y de osteosarcoma humano que expresan receptores a IGF-1, la insulina glargina no mostró diferente potencial mitogénico que el de la insulina humana (Liefvendahl
E y Arnqvist H. Horm Metab Res 2008 Jun;40(6):369-74). En contraste, en un panel de líneas celulares de cáncer mamario humano, incluyendo la línea MCF-7, otros investigadores hallaron un efecto proliferativo in vitro, evidente sólo para la insulina glargina (Mayer D et al. Arch Physiol Biochem 2008 Feb;114(1):38-44). Otro grupo reportó efectos proliferativos para diversas insulinas modificadas (glargina, detemir y lispro) pero no para insulina humana en un panel de líneas tumorales humanas en cultivo. (Weinstein D et al. Diabetes Metab Rev Res 2009 Jan;25(1):41-9).
¿Qué se expresó en los estudios publicados on-line enDiabetologia?
Se trató de cuatro estudios de observación, retrospectivos. Un estudio de cohorte alemán (Hemkens LG et al. Diabetologia 2009 Jun 30) observó pacientes que habían recibido terapia inicial para diabetes mellitus con insulina humana, aspártica, lispro o glargina, y no tenían enfermedad maligna conocida, de una base de datos de consumo farmacéutico. En total, 127.031 pacientes fueron seguidos por un tiempo muy breve (1.41 años de mediana). Los investigadores comunicaron una "asociación positiva entre incidencia de cáncer y dosis de insulina" para todos los tipos de insulina estudiados. Excluidos los pacientes que recibían diferentes tipos de insulina en forma combinada, la incidencia de cáncer fue menor en el grupo tratado con insulina glargina que con la humana (hazard ratio, 0.85 para todos los cánceres), y también lo fue la mortalidad por cáncer (HR 0.68). Sin embargo, los autores calcularon el HR ajustado por dosis de insulina glargina comparado con la humana (en general, las dosis de insulina glargina prescriptas suelen ser menores que las de humana), con un HR de 1.31 para una dosis diaria de glargina > 50 UI - pero con un número reducido de pacientes. Este fenómeno no se detectó para los otros tipos de insulina. Este análisis de asociación dosis-efecto fue criticado ya que no fue asignada al azar y surge de un análisis post-hoc que no tuvo en cuenta posibles factores confundidores.
El segundo artículo fue un ensayo observacional sueco (Jonasson GM et al. Diabetologia 2009, July 9, e-pub) que compiló simultáneamente datos de diversas bases y los confrontó con el registro nacional de cáncer: el riesgo relativo de incidencia de cualquier cáncer fue 1.07 para usuarios de insulina glargina respecto de insulina humana (p: no-significativa). El riesgo relativo de cáncer de mama fue significativamente superior (RR 1.99) si se computaban las mujeres que sólo recibieron glargina versus insulina humana; sin embargo, el riesgo de muerte por cáncer de mama fue significativamente reducido en mujeres que recibían glargina respecto de las tratadas con insulina humana. Si se incluía en los cómputos aquellas mujeres tratadas con insulina glargina + humana, el riesgo de cáncer de mama fue de 1.10 (no-significativo), en tanto la reducción en mortalidad continuó siendo evidente con glargina (RR 0.87).
El tercer trabajo de observación fue de un grupo escocés (Colhoum HM, SDRN Epidemiology Group. Diabetologia 2009; July 15; e-pub), que seleccionó dos subgrupos, de 36.254 y 12.852 pacientes diabéticos expuestos a insulina previamente y nuevos usuarios, respectivamente, en los que ocurrieron 715 y 381 nuevos casos de cáncer. Entre 447 pacientes que usaron glargina solamente, la incidencia de cualquier cáncer 1.55 veces superior a la hallada en 32.295 pacientes que usaron otra insulina solamente. Pero quienes combinaron glargina con otra insulina experimentaron menor incidencia de cáncer (HR 0.81). Un problema fue que estos grupos diferían mucho en características clínicas.. El hazard ratio para nuevos casos de cáncer de mama fue 1.49 (no-significativo por amplio intervalo de confianza) para quienes recibieron glargina sola o combinada, y si bien fue de 3.39 para quiense solamente recibieron glargina, este HR se debió a la aparición de 6 casos nuevos en el subgrupo. Los investigadores concluyeron que el impacto de las diferencias clínicas entre los grupos fueron importantes, y que las diferencias podrían haberse debido a fluctuaciones aleatorias.
Finalmente, un estudio retrospectivo británico (Currie CJ et al. Diabetologia 2009; Jul 2; e-pub) en 62.000 pacientes tratados en la comunidad, que desarrollaron diabetes tipo 2 e iniciaron tratamiento luego del año 2000. Se los agrupó según si habían recibido metformina o sulfonilurea, terapia combinada (metformin + sulfonilurea) o insulina. A su vez, los usuarios de insulina fueron agrupados según la formulación empleada. La teapia con metformina tuvo el menor riesgo de cáncer. En comparación con metformina, el HR para cáncer fue 1.08 para metformina + sulfonilurea, 1.36 para monoterapia con sulfonilurea (significativo), 1.42 para insulina(s). El agregado de metformina a insulina redujo significativamente el riesgo de cáncer (HR 0.54). El riesgo para insulina humana sola versus glargina sola fue 1.24 (significativo). Comparada con metformina, la terapia insulínica aumentó el riesgo de cáncer colo-rectal (HR 1.69) o pancreático (HR 4.63), pero no el de mama o próstata. El uso de insulinas modificadas no se asoció con mayor riesgo de cáncer versus insulina humana. La insulina glargina no modificó significativamente el riesgo de cáncer mamario respecto de insulina humana.
En resumen, una terapia "sensibilizadora de insulina" como la metformina reduce el riesgo de cáncer en pacientes diabéticos, por mecanismos incompletamente comprendidos (en parte podría deberse a reducción de la insulinemia), en tanto que las terapias "proveedoras de insulina" (sulfonilureas, insulinas) parecen incrementar este riesgo (en parte quizás vía señalización acomplada a IGF-1 R). Al momento, no hay evidencia metodolóigcamente confiable y suficiente para incriminar a la insulina glargina como asociada con un aumento del riesgo de cáncer: los estudios fueron retrospectivos, sin posibilidad de eliminar sesgos, y de breve seguimiento.
Quedamos todos a la espera de nuevos datos, provenientes de ensayos aleatorizados en curso. El resto es para especuladores.
Cordialmente,
Dr. Pedro M. Politi
